亞麻醉劑量艾司氯胺酮復合右美托咪定對婦科手術患者焦慮抑郁情緒及炎癥反應的影響

和 謙，蔣天賜，周武童，張永強，陳勝陽

(新鄉醫學院第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學科,河南 衛輝 453100)

麻醉是手術的重要環節,合理應用麻醉藥物與手術效果密切相關。腹腔鏡子宮切除術是一種微創手術,相比開腹手術具有損傷小、恢復快等優點[1]。硬脊膜外腔麻醉是通過腰椎間隙穿刺,將麻醉藥物注入到硬脊膜外腔進行麻醉,在婦科手術中的應用較為常見;然而,硬脊膜外腔麻醉在腹腔鏡子宮切除術中的麻醉效果不夠理想,需要輔助使用一些靜脈麻醉藥物來提高麻醉效果。全身麻醉蘇醒期間的氣腹和氣管導管等刺激可引起患者較強的應激反應,患者術后可能會受到氣腹、手術切口和手術創傷引起的疼痛的影響,從而影響患者的情緒和術后恢復[2]。宮頸癌患者更易產生抑郁焦慮情緒,WANG等[3]研究報道,52.2%的宮頸癌患者伴有抑郁癥,65.6%伴有焦慮癥。既往常針對婦科全身麻醉術后患者進行護理干預,雖然取得了一定效果,但較難達到預期效果。

艾司氯胺酮作為一種非競爭性N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acide,NMDA)受體拮抗劑,其獨特性質及廣泛的多功能性使其適用于麻醉、程序鎮靜和疼痛管理[4]。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映異構體,在一些特定的研究中,對谷氨酸NMDA受體的親和力大約高出4倍[5]。艾司氯胺酮能夠縮短蘇醒時間,鎮痛作用是左旋單體的3倍,具有更高的麻醉效價[6]。然而該藥物在婦科手術麻醉中的應用較少,其在婦科腹腔鏡全身麻醉手術中的應用還有待探究。右美托咪定是一種高選擇性的腎上腺素受體激動藥,具有鎮靜效果,且代謝快速、作用時間短暫。在婦科全麻手術中,給予右美托咪定可以精確地控制疼痛水平,同時不會抑制呼吸,具有較高的安全性[7-8]。有研究表示,應用小劑量艾司氯胺酮可顯著降低頭暈、惡心、躁動等不良反應[9]。本研究將亞麻醉劑量艾司氯胺酮聯合右美托咪定用于婦科全身麻醉手術患者,觀察其對患者術后情緒和炎癥反應的影響,以期尋找到有效的治療方案來緩解婦科全身麻醉手術后患者的負面情緒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年2月至2022年10月于新鄉醫學院第一附屬醫院擇期行婦科全身麻醉手術的200例患者為研究對象。年齡22～59(32.84±2.76)歲,體質量50～80(68.72±4.32)kg,手術時間1～2 h。病例納入標準: (1) 行婦科全身麻醉手術;(2) 美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級I～Ⅲ級;(3) 擬行全身麻醉下擇期手術,術后須拔除氣管內導管。排除標準:(1)對艾司氯胺酮、其他本研究用藥過敏者;(2) 近3個月發生心理應激障礙;(3) 術前合并有嚴重的精神障礙疾病;(4) 長期應用鎮靜類或精神類藥物;(5)不愿接受本研究試驗操作者。按隨機數字表法將患者分為亞麻醉劑量艾司氯胺酮復合右美托咪定組(聯合組)、艾司氯胺酮組、右美托咪定組、常規組,每組50例。聯合組:年齡22～55(39.01±5.28)歲;子宮內膜息肉切除術12例(17.78%),卵巢切除術14例(26.67%),子宮肌瘤切除術13例(24.44%),卵巢囊腫切除術11例(31.11%); ASA分級Ⅰ級24例,Ⅱ級21例,Ⅲ級5例。艾司氯胺酮組:年齡23～58(39.42±5.10)歲;子宮內膜息肉切除術11例(22.22%),卵巢切除術13例(24.44%),子宮肌瘤切除術12例(26.67%),卵巢囊腫切除術14例(26.67%);ASA分級Ⅰ級23例,Ⅱ級20例,Ⅲ級7例。右美托咪定組:年齡23～57(39.08±5.20)歲;子宮內膜息肉切除術13例(22.22%),卵巢切除術12例(24.44%),子宮肌瘤切除術12例(26.67%),卵巢囊腫切除術13例(26.67%);ASA分級Ⅰ級24例,Ⅱ級22例,Ⅲ級4例。常規組:年齡23～59(39.32±5.15)歲;子宮內膜息肉切除術14例(22.22%),卵巢切除術11例(24.44%),子宮肌瘤切除術12例(26.67%),卵巢囊腫切除術13例(26.67%);ASA分級Ⅰ級25例,Ⅱ級21例,Ⅲ級6例。4組患者一般資料比較差異無統計學意義(P> 0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求[10],獲得本院醫學倫理委員會審核批準,患者和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者術前常規禁食禁水,常規面罩吸氧3 L·min-1。聯合組患者麻醉誘導前5 min靜脈泵入右美托咪定(江蘇迪賽諾制藥有限公司,國藥準字H20243035),以0.3 μg·kg-1·h-1的速率維持至術畢前30 min,并于術前5 min單次靜脈注射艾司氯胺酮(北京費森尤斯卡比醫藥有限公司,國藥準字J20171055)0.2 mg·kg-1;艾司氯胺酮組患者術前5 min 單次靜脈注射艾司氯胺酮(0.5 mg·kg-1),以2.0 mg·kg-1·h-1的速率維持至術畢前30 min;右美托咪定組患者麻醉誘導前5 min靜脈泵入右美托咪定,以0.3 μg·kg-1·h-1的速率維持至術畢前30 min;常規組患者麻醉誘導前5 min靜脈滴注丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司,國藥準字H20084457)2.5 mg·kg-1,以0.6 mg·kg-1·h-1的速率維持至術畢前30 min。4組患者麻醉誘導均給予舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司,國藥準字:H20205068)0.5 μg·kg-1,順式阿曲庫銨(海南皇隆制藥股份有限公司,國藥準字H20183357)0.2 mg·kg-1,丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司,國藥準字H20084457)0.3 mg·kg-1,待患者意識、呼吸消失,面罩加壓給氧3 min后,在可視喉鏡明視下快速氣管插管。術中監測心電圖、心率、有創動脈血壓、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PETCO2)、腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)。氣管插管后進行機械通氣,術中維持SpO295%～100%,術中根據BIS值調整藥物泵入速度,BIS維持在40～60。

1.3 觀察指標

(1)焦慮程度:分別手術前、術后48 h采用焦慮視覺類比試驗(Anxiety Visual Analog Test,AVAT)[11]評分評估患者的焦慮程度。在白紙上劃1條100 mm的直線,0 mm處為無焦慮,100 mm處為有嚴重焦慮。向患者解釋后,由患者評估自身焦慮程度后在直線上對應位置上做記號,記錄此記號至“0”處的長度(mm)。(2)醫院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)[12]評分評估患者焦慮、抑郁狀態:分別手術前、術后48 h行AVAT評分。HADS量表于1983年由Zigmond和Snaith編制,主要應用于綜合醫院患者中焦慮和抑郁癥狀的篩查,共14個條目,其中評定抑郁和評定焦慮均7個條目。焦慮與抑郁2個分量表的分值劃分為0～7分屬無癥狀;8～10 分屬癥狀可疑;11～21 分屬肯定存在癥狀。(3)焦慮、抑郁程度:分別于術前、術后48 h采用焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)[13]和抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale,SDS)[14]評估焦慮、抑郁程度,SAS和SDS量表均為20個條目(likert 1～4 評分法),總分均為80分,SAS、SDS評分越低表示焦慮程度、抑郁程度越輕。(4)炎癥指標:2組患者均于術前1 d及術后1、3、7 d采集外周血2 mL,采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,試劑盒購自愛必信(上海)生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 4組患者手術前后AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較

常規組患者術前與術后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較差異無統計學意義(P<0.05);聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者術后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS評分均顯著低于術前,差異有統計學意義(P<0.05)。術后48 h,聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者AVAT、HADS、SAS和SDS評分顯著低于常規組,聯合組患者AVAT、HADS、SAS和SDS評分顯著低于艾司氯胺酮組和右美托咪定組,差異有統計學意義(均P<0.05)。艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較差異無統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 4組患者手術前后AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較Tab.1 Comparison of AVAT,HADS,SAS,and SDS scores of patients among the four groups before and after surgery

2.2 4組患者手術前后血清IL-6、IL-10和TNF-α水平比較

術后1、3、7 d,4組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著高于術前1 d,差異有統計學意義(P<0.05);4組患者術后3、7 d血清IL-6、IL-10水平顯著低于術后1 d,TNF-α水平顯著高于術后1 d,差異有統計學意義(P<0.05);4組患者術后7 d血清IL-6、IL-10水平顯著低于術后3 d,TNF-α水平顯著高于術后3 d,差異有統計學意義(P<0.05)。術前1 d,4組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后1、3、7 d,聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于常規組,聯合組和艾司氯胺酮組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于右美托咪定組,聯合組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于艾司氯胺酮組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表2。

表2 4組患者手術前后血清IL-6、IL-10和TNF-α水平比較Tab.2 Comparison of serum IL-6,IL-10 and TNF-α levels of patients among the four groups before and after surgery

3 討論

大部分婦科疾病患者在手術后都會有不同程度的焦慮和抑郁,這對疾病的轉歸進程造成很大的負面影響[15];可能是因為患者術后體內的炎癥因子水平會顯著升高,引發機體應激反應更加顯著;同時,體內的激素水平及代謝也會發生紊亂,導致患者在術后出現焦慮、抑郁等負面情緒,從而對患者的預后產生不利影響。氯胺酮是麻醉學領域廣泛使用的藥物,研究表明,氯胺酮對緩解患者的焦慮和抑郁情緒有一定作用[16]。然而,氯胺酮不良反應的發生與使用的藥物劑量有關,高劑量的氯胺酮治療可能會導致一些不良反應,如頭暈、譫妄和惡心等,因此,在使用氯胺酮時需要注意劑量的控制[17]。最近有研究指出,使用適量的氯胺酮作為亞麻醉劑可以預防手術后出現譫妄、頭暈等不良反應[18]。艾司氯胺酮是一種新型的全身麻醉輔助藥物,具有恢復快、不良反應小等優點,與氯胺酮相比,其雙重鎮痛效力更好[19]。右美托咪定是一種新的α2腎上腺素能受體激動劑,其消除半衰期短(約2 h),與麻醉劑、鎮靜劑如七氟烷、異丙酚等藥物結合使用,可提高療效[20-21]。WANG等[22]研究證實,術中輸注右美托咪定可減輕老年患者術后焦慮和抑郁的嚴重程度。本研究擬在使用亞麻醉劑量艾司氯胺酮基礎上聯合應用右美托咪定,觀察其對婦產科手術后患者情緒的調控作用,并探討其作用機制。有研究證實,0.2 mg·kg-1艾司氯胺酮在用于老年手術患者麻醉誘導時,可較好地維持患者的血流動力學穩定,且未增加不良反應,說明亞麻醉劑量艾司氯胺酮的安全性較好[23]。因此,本研究選擇艾司氯胺酮 0.2 mg·kg-1作為亞麻醉劑量。

本研究結果顯示,4組患者術前AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較差異無統計學意義;常規組患者術前與術后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS評分比較差異無統計學意義,聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者術后48 h AVAT、HADS、SAS和SDS評分均顯著低于術前;術后48 h,聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者AVAT、HADS、SAS和SDS評分顯著低于常規組,聯合組患者AVAT、HADS、SAS和SDS評分顯著低于艾司氯胺酮組和右美托咪定組。這說明,亞麻醉劑量艾司氯胺酮和右美托咪定均能減輕婦科術后患者的焦慮抑郁情緒,而亞麻醉劑量艾司氯胺酮與右美托咪定聯合應用能夠更顯著減輕婦科術后患者的焦慮抑郁情緒。推測這是因為氯胺酮具有直接的抗抑郁和焦慮效果,其在腦部前額葉皮層可激活雷帕霉素靶蛋白所調控的蛋白合成途徑,提高與神經突觸作用相關蛋白的表達,從而使神經突觸的數目增加,達到抑制焦慮和抑郁的目的[24]。另外,右美托咪定具有高特異性和高選擇性,能抑制交感神經和應激反應。而亞麻醉劑量艾司氯胺酮與右美托咪定合用對抗焦慮抑郁起到了較好的協同作用。有研究表明,小劑量氯胺酮就可以發揮良好的抗抑郁作用,當其有效血藥濃度遠遠低于麻醉劑量的血藥濃度,即可以達到良好的抗抑郁效果[25],這與本研究結果相似。

手術疼痛是一種強烈的刺激,可激活神經系統和免疫系統反應,導致炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α等的釋放,這些促炎因子可以引起血管擴張、血管通透性增加、炎癥細胞的聚集和活化,從而引發炎癥反應[26]。因此,控制手術疼痛和炎癥反應對于術后恢復和疼痛管理非常重要。本研究結果顯示,術后1 d,4組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著高于術前1 d;術后3、7 d,4組患者血清IL-6、IL-10水平呈降低趨勢,TNF-α水平出現不同程度的升高。術前1 d,4組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較差異無統計學意義;術后1、3、7 d,聯合組、艾司氯胺酮組和右美托咪定組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于常規組,聯合組和艾司氯胺酮組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于右美托咪定組,聯合組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平顯著低于艾司氯胺酮組;這說明,亞麻醉劑量艾司氯胺酮與右美托咪定均能降低血清IL-6、IL-10、TNF-α水平,從而降低術后患者體內的炎癥反應,亞麻醉劑量艾司氯胺酮抗炎癥效果要優于右美托咪定,而亞麻醉劑量艾司氯胺酮聯合右美托咪定能夠更顯著地發揮抗炎作用從而降低術后患者體內的炎癥反應。推測,艾司氯胺酮與右美托咪定聯合使用時,可以增強氯胺酮的鎮痛及催眠作用,而且起效快、效果好[27];此外,右美托咪定還可降低患者機體的痛閾,顯著減輕手術疼痛,從而降低炎癥反應。本研究結果顯示4組患者術后TNF-α水平均出現不同程度的上升,可能是因為手術和麻醉等應激刺激會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,導致腎上腺分泌皮質醇,促進巨噬細胞激活,從而增加TNF-α水平,這與高文立[28]的研究結果相似。進一步觀察發現,聯合組患者術后的TNF-α水平更為穩定,上升幅度更小;這是因為艾司氯胺酮對巨噬細胞的激活有著抑制作用,從而降低了TNF-α水平;同時右美托咪定能夠激活α2受體,抑制去甲腎上腺素釋放,從而降低交感神經活性,減少了與免疫細胞上β受體的結合,從而降低了TNF-α水平[29]。

4 結論

亞麻醉劑量艾司氯胺酮與右美托咪定聯合應用可顯著改善患者的焦慮抑郁情緒,減輕炎癥反應。但本研究為單中心研究且樣本量較小,仍需進一步擴大樣本對研究結果加以驗證。