血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后短期預(yù)后的預(yù)測價值

陳金玲，馮元元，饒 珺

(信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 信陽 464000)

卵巢癌病死率居婦科惡性腫瘤之首,早期多無明顯癥狀,待出現(xiàn)癥狀時多進展至中晚期,嚴(yán)重影響患者預(yù)后。目前,臨床主要采用腫瘤細胞減滅術(shù)治療中晚期卵巢癌,術(shù)后輔以腹腔熱灌注化療、靜脈化療等手段可縮小腫瘤體積,提高患者手術(shù)效果[1]。但多數(shù)卵巢癌被發(fā)現(xiàn)時腫瘤細胞已擴散至盆腔、附件等區(qū)域,這容易增加患者復(fù)發(fā)風(fēng)險,從而影響其預(yù)后。血清C-反應(yīng)蛋白是一種炎癥指標(biāo),其水平升高多見于細菌性感染、風(fēng)濕熱、惡性腫瘤等疾病。血清白蛋白是人體重要的營養(yǎng)物質(zhì),與機體營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)。近年來多項研究指出,炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀況與惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[2-3],故推測血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值可能與卵巢癌患者的預(yù)后有關(guān)。基于此,本研究探討血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后卵巢癌患者短期預(yù)后的預(yù)測價值,以期為卵巢癌患者預(yù)后預(yù)測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月至2022年6月信陽市中心醫(yī)院收治的120例行腫瘤細胞減滅術(shù)治療的卵巢癌患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期;(3)卵巢上皮性癌;(4)預(yù)計生存期>3個月;(5)符合腹腔熱灌注化療與靜脈化療適應(yīng)證;(6)患者及家屬簽屬知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在研究用藥禁忌證者;(2)認知功能障礙,無法配合本研究者;(3)合并其他部位惡性腫瘤者;(4)不能耐受腹腔熱灌注化療及靜脈化療者;(5)造血功能障礙者;(6)合并嚴(yán)重感染性疾病者;(7)免疫功能異常者。研究對象剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)需停止用藥者;(2)違反既定治療方案者。研究對象脫落標(biāo)準(zhǔn):(1)治療期間病死者;(2)主動要求退出研究者。本研究共114例完成了3個周期的規(guī)范治療,其中腫瘤分期Ⅲ期72例,Ⅳ期42例;年齡44～65(54.82±7.25)歲,體質(zhì)量指數(shù)21.60～26.86(24.61±2.17) kg·m-2。依據(jù)治療效果將患者分為預(yù)后不良組(n=36)和預(yù)后良好組(n=78)。預(yù)后不良組患者腫瘤分期Ⅲ期22例,Ⅳ期14例;年齡44～65(55.20±6.89)歲,體質(zhì)量指數(shù)21.92～26.82(24.58±2.10)kg·m-2。預(yù)后良好組患者腫瘤分期Ⅲ期50例,Ⅳ期28例;年齡45～65(54.65±7.42)歲,體質(zhì)量指數(shù)21.74～26.90(24.63±2.20)kg·m-2。2組患者腫瘤分期、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得信陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

患者均在腫瘤細胞減滅術(shù)關(guān)腹前留置4根硅膠管,以供腹腔熱灌注化療使用,BR-TRG-Ⅰ熱灌注儀購自廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司。分別于腫瘤細胞減滅術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后3 d、術(shù)后5 d給予患者腹腔熱灌注化療,將熱灌注儀預(yù)熱至43 ℃,連接盆腹腔進水管與腹腔熱灌注化學(xué)治療管,將3 000 mL生理鹽水注入無菌化學(xué)治療袋中,調(diào)配化學(xué)治療液,化學(xué)治療藥物為50 mg·m-2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080359,規(guī)格:10 mg);將化學(xué)治療液加熱至40 ℃,通過輸入泵輸入腹腔,灌注時間為每次 60 min,每日1次;3次治療結(jié)束后拔除4根硅膠管。術(shù)后7 d,患者靜脈滴注紫杉醇注射液(上海創(chuàng)諾制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103297,規(guī)格:30 mg)140 mg·m-2、順鉑注射液(德州德藥制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H37020524,規(guī)格:10 mg)70 mg·m-2,每隔21 d治療1次,1次為1周期,患者均治療3個周期。化學(xué)治療期間給予患者止吐、保肝、利尿等治療以減輕化學(xué)治療毒副作用。

1.3 短期預(yù)后評估

治療3個周期后,參照世界衛(wèi)生組織惡性腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評估患者療效,作為短期預(yù)后評估內(nèi)容。完全緩解:腫瘤病灶消失,無新發(fā)病灶;部分緩解:影像學(xué)檢查顯示腫瘤體積較治療前縮小≥50%,未見新發(fā)病灶;穩(wěn)定:腫瘤體積較治療前減少<50%或腫瘤體積增大≤25%;進展:腫瘤體積增大>25%或發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶。將療效評估結(jié)果為完全緩解和部分緩解的卵巢癌患者定義為預(yù)后良好,穩(wěn)定和進展的患者定義為預(yù)后不良。

1.4 基線資料采集

入院后,自制基線資料調(diào)查表,調(diào)查患者年齡(≥60歲、<60歲)、腫瘤分期(Ⅲ期、Ⅳ期)、腫瘤直徑、腫瘤分化程度(中分化、高分化、低分化)、病理類型(漿液性腺癌、黏液性腺癌、透明細胞癌)、淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移(是、否)、絕經(jīng)(是、否)等基線資料。

1.5 血清指標(biāo)檢測

術(shù)前采集所有患者晨起空腹外周肘靜脈血5 mL,2 500 r·min-1離心10 min,取血清;采用免疫比濁法測定C-反應(yīng)蛋白水平,溴甲酚綠法測定白蛋白水平,試劑盒均由吉林基蛋生物科技有限公司提供,并計算C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值;應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、甲胎蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人附睪分泌蛋白4(human epididyma protein 4,HE4)水平,試劑盒由上海雅培生物科技有限公司提供;應(yīng)用速率法測定乳酸脫氫酶水平,試劑盒均購自威海威高生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)局及預(yù)后

120例卵巢癌患者中,114例(95.0%)完成3個周期的規(guī)范治療,3例患者因治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療,2例患者治療期間病死,1例患者因藥物劑量調(diào)整未完成研究。114例患者中,完全緩解2例、部分緩解76例,預(yù)后良好患者占比為68.42%(78/114);穩(wěn)定26例、進展10例,預(yù)后不良患者占比為31.58%(36/114)。

2.2 2組患者臨床資料比較

預(yù)后不良組患者血清C-反應(yīng)蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值高于預(yù)后良好組患者,白蛋白低于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組患者的腫瘤分期、腫瘤直徑、分化程度、病理類型、淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移、絕經(jīng)、CA125、甲胎蛋白、CEA、HE4、乳酸脫氫酶比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics of patients between the two groups

2.3 血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白和C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值與患者短期預(yù)后的關(guān)系

經(jīng)Point-biserial相關(guān)性分析顯示,血清C-反應(yīng)蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值與腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后卵巢癌患者短期預(yù)后均呈正相關(guān)(r=0.504、0.602,P<0.05);血清白蛋白與患者短期預(yù)后呈負相關(guān)(r=-0.495,P<0.05)。

2.4 血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白和C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對患者短期預(yù)后的預(yù)測價值

將卵巢癌者短期預(yù)后作為狀態(tài)變量(“1”=預(yù)后不良,“0”=預(yù)后良好),以血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值作為檢驗變量,ROC曲線分析圖結(jié)果顯示,血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值預(yù)測腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后卵巢癌患者短期預(yù)后的敏感度分別為69.40%、89.70%、80.60%,特異度分別為89.70%、77.80%、92.30%,AUC分別為0.776、0.795、0.845。結(jié)果見圖1和表2。

圖1 血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白和C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值預(yù)測卵巢癌患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后短期預(yù)后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for predicting short-term prognosis of ovarian cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

表2 血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后短期預(yù)后的預(yù)測價值Tab.2 Predictive value of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for short-term prognosis of ovarion cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

3 討論

根據(jù)疾病類型可將卵巢癌分為上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤等,其中以上皮性腫瘤較為常見,約占卵巢惡性腫瘤的70%[6]。由于卵巢癌早期無特異性癥狀,不易被臨床發(fā)現(xiàn),待確診時多數(shù)患者已處于疾病中晚期,從而增加了臨床治療難度,影響患者預(yù)后。腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療是治療中晚期卵巢癌術(shù)后患者的重要方法,可抑制腫瘤細胞生長、延長患者生存期[7]。有研究指出,部分卵巢癌患者在完成手術(shù)、化學(xué)治療等綜合治療后,仍存在一定的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險,預(yù)后不良風(fēng)險較高[8]。因此,積極探尋預(yù)測卵巢癌術(shù)后患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療短期預(yù)后的敏感指標(biāo),對臨床制定合理的治療方案,改善患者預(yù)后結(jié)局具有重要意義。

血清C-反應(yīng)蛋白是炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物。有研究報道,C-反應(yīng)蛋白在惡性腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[9]。血清白蛋白是反映機體營養(yǎng)狀況的一項指標(biāo),可參與組織修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)等病理生理過程。既往在肝癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn),血清白蛋白可影響人體防御系統(tǒng),是評估患者預(yù)后的重要血清指標(biāo)[10-11]。鑒于血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白對機體炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的影響,推測血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值可能對卵巢癌術(shù)后患者短期預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。

本研究結(jié)果顯示,預(yù)后不良組患者血清C-反應(yīng)蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值高于預(yù)后良好組,白蛋白水平低于預(yù)后良好組;進一步相關(guān)性分析顯示,血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值與卵巢癌術(shù)后患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療短期預(yù)后密切相關(guān)。可能原因是:血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白能反映機體炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況,其中,血清C-反應(yīng)蛋白平升高可引起腫瘤周圍局部炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化,為腫瘤細胞的生長、增殖提供多種細胞因子,包括表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等,這些細胞因子可加速腫瘤血管生成,促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移,最終可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),造成患者不良預(yù)后[12-13]。而血清白蛋白在正常范圍內(nèi)能夠維持DNA復(fù)制和細胞增殖的穩(wěn)定性,提高人體免疫力,對腫瘤細胞增殖具有顯著的抑制作用,但當(dāng)血清白蛋白水平降低后,可導(dǎo)致機體免疫功能下降,增加細菌感染風(fēng)險,從而引起腫瘤細胞增殖,降低患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療效果,增加預(yù)后不良風(fēng)險[14-15]。因此,檢測血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白和C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值能夠為卵巢癌術(shù)后患者短期預(yù)后的評估提供客觀依據(jù)。

姚剛等[16]研究表明,C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值可用于預(yù)測肝癌患者微血管浸潤,當(dāng)C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值≥0.03時,提示肝癌微血管入侵發(fā)生率較高。田山等[17]研究發(fā)現(xiàn),C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值可以預(yù)測結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存情況。而本研究證實,血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值與卵巢癌術(shù)后患者短期預(yù)后具有一定關(guān)系;ROC曲線結(jié)果顯示,血清C-反應(yīng)蛋白、白蛋白及C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療后卵巢癌患者短期預(yù)后均具有一定的預(yù)測價值,且以血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白預(yù)測價值最佳。

4 結(jié)論

血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對卵巢癌術(shù)后患者腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療短期預(yù)后具有良好的預(yù)測價值,血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值升高可提示卵巢癌術(shù)后患者預(yù)后不良。但本研究受限于人力、物力等因素影響,僅對卵巢癌患者隨訪了3個周期,對于血清C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者長期預(yù)后的影響還有待進一步探討;且本研究納入患者均來自于同一醫(yī)院,樣本代表性有限,今后還需要多中心研究展開深入分析。