人表皮生長因子受體2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后腋窩淋巴結病理學分析

吳 昊，段海明

(西安國際醫學中心醫院甲乳外科,陜西 西安 710100)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤,約占女性惡性腫瘤的23%,在女性各種癌癥中占據首位[1-2]。臨床尚無治療乳腺癌的統一方法,目前新輔助化療在乳腺癌的治療中得到廣泛認可,不僅將無法手術切除的乳腺癌變為可手術切除,還可實現保乳治療,尤其適用于局部晚期乳腺癌、多數Ⅱ期和Ⅲ期人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性和三陰性乳腺癌患者的治療[3-4]。HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后腋窩淋巴結(axillary lymph node,ALN)病理學陰性率在70%～80%,新輔助化療后病理學完全緩解(pathologic complete response,pCR)與癌癥患者預后、分子分型密切相關[5-6]。前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前淋巴結陰性乳腺癌患者的微創分期技術,但仍存在淋巴水腫等并發癥[7]。新輔助化療后腋窩淋巴結SLNB陽性(或ALN陽性)患者,即使為孤立性癌細胞也需進行腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND),腋窩淋巴結陰性低危患者的腋窩區域則可降階梯治療,最大限度保留正常組織。鑒于HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療后的高病理學陰性率,使HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療與腋窩淋巴結病理學的臨床研究成為臨床關注焦點。因此,本研究探討HER2陽性和三陰性乳腺癌患者的病理學特點和新輔助化療后腋窩淋巴結情況,以期為HER2陽性和三陰性乳腺癌患者臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月至2022年1月西安國際醫學中心醫院收治的72例HER2陽性和三陰性女性乳腺癌患者為研究對象。患者年齡29～60(50.86±5.75)歲;HER2陽性乳腺癌患者35例,三陰性乳腺癌患者37例;新輔助化療后25例(34.72%,25/72)獲得pCR。病例納入標準:(1)符合2017年版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》中關于HER2陽性和三陰性乳腺癌診斷標準[8];(2)接受新輔助化療;(3)年齡>18歲;(4)完成完整新輔助化療療程;(5)肝腎等重要臟器功能正常者;(6)卡氏(Kamofsky,KPS)功能狀態評分>60分;(7)病灶可測量;(8)臨床資料完整。排除標準:(1)伴有精神疾病、神經系統疾病者;(2)伴有血液系統疾病者;(3)伴有局部感染或全身感染者;(4)伴有免疫缺陷或重要臟器功能障礙者;(5)術前行腋窩手術、放射治療者;(6)既往有藥物濫用史者;(7)處于妊娠期、哺乳期或男性乳腺癌者或炎性乳腺癌者。本研究獲得西安國際醫學中心醫院醫學倫理委員會審核批準,患者或者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療

患者均接受新輔助化療方案:第1天靜脈滴注環磷酰胺(山西普德藥業股份有限公司,國藥準字H14023686)600 mg·m-2,表阿霉素(杭州海正輝瑞制藥有限公司,國藥準字H19990279)80 mg·m-2,5-氟尿嘧啶(北京斯利安藥業有限公司,國藥準字H11020223)600 mg·m-2,21 d為1個周期,治療5～8個周期。

1.2.2 新輔助化療后腋窩淋巴結處理及病理檢查

初始臨床淋巴結陰性乳腺癌患者行新輔助化療后評估ALN為陰性者行SLNB,術中行前哨淋巴結(sentinel lymph node,SLN)印片細胞學、冰凍切片病理學檢測;病理學檢測顯示宏轉移、微轉移、孤立性癌細胞定義為SLN陽性(或ALN陽性),而SLN陽性者行ALND(即腋窩降階梯處理)。新輔助化療前穿刺細胞學檢查證實淋巴結陽性(腋窩淋巴結 SLNB顯示癌細胞記為陽性)、新輔助化療后ALN轉陰者,SLNB后行ALND;當新輔助化療后臨床檢查、超聲影像學檢查提示ALN陽性直接行ALND。行SLNB者應用聯合示蹤技術,術前注射核素示蹤劑,術中利用亞甲藍染料尋找SLN。

將新輔助化療前臨床體格檢查、影像學檢查(用超導核磁共振掃描儀及16通道相控陣柔軟線圈掃描)未顯示可疑ALN,或顯示可疑ALN但穿刺活檢顯示陰性記為臨床陰性(clinical negative,cN0)。將新輔助化療后乳房影像學檢查未見殘存病灶記為乳房影像學完全緩解(breast radiologic complete response,brCR)。新輔助化療后影像學檢查未見異常ALN記為新輔助化療后ALN cN0。乳腺原發灶中無浸潤性癌記為pCR。

1.2.3 病例分組

將患者新輔助化療后ALN或SLN無乳腺惡性腫瘤細胞納入腋窩淋巴結病理學陰性(lymph node pathology negative,ypN0)組,其余患者納入非ypN0組。

1.2.4 觀察指標

收集并比較2組患者的絕經情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑、新輔助化療前腫瘤分期、淋巴結分期及新輔助化療后brCR情況、新輔助化療后淋巴結cN0情況、新輔助化療后原發腫瘤pCR情況。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素單因素分析

72例HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0 41例(56.94%,41/72)。ypN0組與非ypN0組患者的絕經情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑比較差異無統計學意義(P>0.05);ypN0組與非ypN0組患者新輔助化療前腫瘤分期、淋巴結分期及新輔助化療后原發腫瘤brCR情況、新輔助化療后淋巴結cN0情況、新輔助化療后原發腫瘤pCR情況比較差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素單因素分析Tab.1 Univariate analysis of influencing factors for ypN0 after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive and triple-negative breast cancer 例(%)

2.2 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素多因素logistic回歸分析

以HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后是否ypN0為因變量(是=0,否=1),新輔助化療前腫瘤分期(賦值:cT1=0,cT2=1,cT3=2,cT14=3)、新輔助化療前淋巴結分期(賦值:cN0=0,cN1=1,cN2=1,cN3=1)、新輔助化療后原發腫瘤影像學檢查情況(賦值:brCR=0,未brCR=1)、新輔助化療后淋巴結檢查(賦值:cN0=0,未cN0=1)、新輔助化療后原發腫瘤pCR情況(賦值:pCR=0,未pCR=1)為自變量,進行多因素logistic回歸分析。結果顯示,新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后淋巴結cN0、新輔助化療后原發腫瘤pCR是HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0的獨立影響因素(P<0.05)。結果見表2。

表2 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors for ypN0 in HER2-positive and triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy

2.3 新輔助化療前淋巴結分期cN0患者新輔助化療后ypN0情況

14例新輔助化療前淋巴結分期cN0患者,新輔助化療后6例獲得pCR、8例未獲得pCR。獲得pCR和未獲得pCR患者的ypN0率分別為100%(6/6)、75%(6/8),獲得pCR患者和未獲得pCR患者的ypN0率對比差異無統計學意義(χ2=1.750,P=0.186)。

2.4 新輔助化療前淋巴結分期cN1患者新輔助化療后ypN0情況

33例新輔助化療前淋巴結分期為cN1患者,新輔助化療后10例獲得pCR、23例未獲得pCR。獲得pCR和未獲得pCR患者的ypN0率分別為100%(10/10)、39.13%(9/23);獲得pCR患者的ypN0率顯著高于未獲得pCR患者,差異有統計學意義(χ2=10.572,P=0.001)。

3 討論

針對HER2陽性和三陰性乳腺癌,手術治療仍是目前達到治愈效果的主要手段,而新輔助化療可有效縮小腫瘤體積,提高手術切除成功率[9-12]。新輔助化療后pCR是乳腺癌患者遠期生存的主要參考依據,可指導乳腺癌局部區域的降階梯治療[13-16]。但新輔助化療并不會使所有乳腺癌患者受益,新輔助化療不敏感患者可出現腋窩淋巴結SLNB陽性(或ALN陽性),說明癌細胞已浸潤至腋窩淋巴結,癌細胞轉移風險高。新輔助化療后腋窩淋巴結SLNB陽性(或ALN陽性)患者需給予ALND術,陰性的低危患者則可給予腋窩降階梯處理。腋窩降階梯處理是根據每例患者的特定情況制定個體化的治療方案,根據腫瘤的反應,可以調整手術的范圍和程度,以最大限度地保留正常組織和功能。SLNB是cN0乳腺癌患者的標準分期技術,但目前對于HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療與腋窩降階梯處理的關系尚不清楚。V1和V2版的美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南中,新輔助化療的cN0乳腺癌患者V1和V2版前后均可開展SLNB,V3版之后的指南則推薦新輔助化療后開展SLNB[17-18]。SLNB雖然已成為目前公認的有效診斷手段[19],但乳腺癌患者行SLNB后并發癥的發生風險較高。BOUGHEY等[20]研究發現,行SLNB術后18個月內有7%左右的乳腺癌患者發生上肢水腫,8.7%左右的乳腺癌患者出現手臂麻木感。

本研究結果發現,72例HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后41例(56.94%)患者處于ypN0狀態,提示新輔助化療有利于臨床控制HER2陽性和三陰性乳腺癌患者病情。ypN0組與非ypN0組患者的絕經情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑比較差異無統計學意義,ypN0組與非ypN0組患者新輔助化療前腫瘤分期、新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后原發腫瘤brCR情況、新輔助化療后淋巴結cN0情況、新輔助化療后原發腫瘤pCR情況比較差異有統計學意義,多因素logistic回歸分析顯示,新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后淋巴結cN0、新輔助化療后原發腫瘤pCR是影響HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0的獨立因素。這提示,新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后淋巴結cN0、新輔助化療后原發腫瘤pCR與腋窩降階梯處理有關,新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后淋巴結cN0在臨床工作中較易獲取,但新輔助化療后原發腫瘤pCR僅可通過手術后病理學檢查才可獲取,這是預測新輔助化療后ypN0的最大阻力。腫瘤細胞累及更多淋巴結及其鄰近組織臟器的乳腺癌患者,手術徹底切除意義不大,不能全部殺滅轉移病灶,患者治愈機會較小。本研究結果發現,新輔助化療前淋巴結分期cN0患者,新輔助化療后獲得pCR患者、未獲得pCR患者的ypN0率比較差異無統計學意義;提示,新輔助化療前淋巴結分期cN0患者腋窩轉移風險較低,建議這部分患者可考慮腋窩降階梯手術。此外,本研究結果顯示,新輔助化療前淋巴結分期為cN1患者,新輔助化療后獲得pCR患者ypN0率高于未獲得pCR患者;提示,新輔助化療前淋巴結分期為cN1且新輔助化療后獲得pCR患者腋窩轉移風險低,此類患者可考慮腋窩降階梯手術治療。有研究發現,298例cN0的HER2陽性、陰性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0率均可達到74%以上[21],與本研究結果類似。美國安德森癌癥中心研究表明,新輔助化療后pCR的HER2陽性和三陰性乳腺癌cN0患者ALN殘留轉移風險小于2%,這部分乳腺癌患者可考慮腋窩降階梯處理[22]。目前,乳腺癌的抗腫瘤治療已發展至不斷優化的降階梯治療階段,腋窩臨床、超聲檢查顯示陰性的早期乳腺癌患者是否可避免SLNB目前尚缺乏統一標準或共識,cN0的HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后避免SLNB的可行性需臨床共同探索,cN0患者在SLNB的基礎上進一步實現腋窩降階梯處理仍需后續進一步探討。

4 結論

HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療前淋巴結分期、新輔助化療后淋巴結cN0、新輔助化療后原發腫瘤pCR與腋窩淋巴結病理學有關,新輔助化療后獲得pCR的cN0及部分cN1 的HER2陽性和三陰性乳腺癌患者腋窩轉移風險低,可考慮腋窩降階梯手術。本研究為單中心研究且樣本量較少,后期仍需多中心、大樣本試驗進一步驗證本研究結論。