散發性包涵體肌炎1例☆

林曉丹 陳龍 鄭富澤 鄭穎 曾明慧 林鋒※ 林珉婷※ 王檸※ 王志強※

散發性包涵體肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）是一種緩慢進展的炎癥性肌病，多見于50 歲以上,主要表現為股四頭肌和指屈肌的無力、萎縮[1]。病理特征主要包括T細胞為主的炎癥浸潤和退行性改變。sIBM 的確診依賴于獨特的臨床表型和組織病理學，但疾病早期表現可不典型，易導致誤診和漏診，使sIBM 的早期診斷成為本病爭議話題[2]。目前國內sIBM 的報道相對較少，尤其是關于TDP-43(TAR DNA binding protein-43)、p62（Sequestosome-1）蛋白聚集及cN1A（cytoplasmic 5'-nucleotidase 1A）抗體方面的應用研究更少。福建醫科大學附屬第一醫院確診sIBM患者1例，現報告如下。

1 臨床資料

患者，男，69 歲，因“漸進性四肢無力、萎縮3 年余”于2022年12月就診我院。患者2019年發現雙下肢無力，表現登梯、爬坡、蹲立困難，伴大小腿肌肉萎縮，逐漸累及雙上肢，出現握物、持物差，呈不對稱受累，無吞咽困難、言語含糊，無肌痛、肌跳等。2021 年4 月吞咽費力，無飲水嗆咳，門診查肌電圖提示肌源性損害。既往體健，否認相關肌肉疾病家族史。

體格檢查：神志清楚，眼球活動正常，聲音稍含糊，吞咽稍費力，咽反射存在，余腦神經查體未見異常。頸屈、伸肌力5 級，左側腕伸肌力4+級，右側腕伸肌力4 級，左側腕屈肌力4級，右側腕屈肌力4-級，雙側指伸肌力4-級，雙側指屈肌力3+級，左側髂腰肌力5-級，雙側股四頭肌力5-級，左側腘繩肌力4+級，右側腘繩肌力5-級，雙側脛前肌力4級，余肢體肌力正常。雙下肢遠端肌萎縮，四肢肌張力正常，步態正常。深淺感覺未見異常。四肢腱反射對稱遲鈍，病理征陰性，共濟運動正常。洼田飲水試驗陰性。

輔助檢查：血清肌酸激酶（CK）774 U/L↑（參考值：50～310 U/L），乳酸脫氫酶325 U/L↑（參考值：120～250 U/L），肌酸激酶同工酶44 U/L↑（參考值：＜25 U/L），血清肌紅蛋白、甲狀腺功能、腫瘤標記物、抗核抗體譜、神經元抗原IgG抗體譜未見異常。神經電生理：雙側尺神經部分損害，雙下肢運動復合肌肉動作電位（compound muscle action potiential，CMAP）波幅低；針電極：肌源性損害。雙大腿肌肉MRI：雙側股外側肌、股內側肌、股中間肌、大收肌、縫匠肌、股薄肌、豎脊肌存在脂肪浸潤，遠端受累重于近端；股直肌、半膜肌、半腱肌無明顯脂肪浸潤，臀肌無明顯受累；雙側股直肌、大收肌、股薄肌部分炎癥浸潤（圖1）。膈肌彩超：雙側膈肌運動減低程度，左側膈肌運動相對位移。心臟彩超、肺功能未見明顯異常。

Fig.1 Patient's bilateral thigh muscle MRI圖1 患者雙側大腿肌肉MRI A、D，臀部；B、E，大腿上段；C、F，大腿下段，箭頭為股直肌、半膜肌、半腱肌（T1WI序列:A、B、C，T2WI-FS序列:D、E、F）。

常規組化病理：HE 染色可見肌纖維中度大小不一，部分肌纖維內可見空泡樣結構，內核纖維輕度增多，少量壞死肌纖維，偶見再生肌纖維，間質纖維結締組織輕度增生，部分肌纖維間隙伴炎癥細胞浸潤，并偶見浸潤非壞死肌纖維，未見明顯脂肪細胞；改良Gomori（MGT）染色可見部分肌纖維內不規則鑲邊空泡（rimmed vacuoles，RVs），未見破碎紅肌纖維及異常物質沉積；還原型輔酶Ⅰ（NADH-TR) 染色可見部分酶活性缺失肌纖維，未見分葉樣、蟲噬樣及靶樣肌纖維；細胞色素C 氧化酶（COX）/琥珀酸脫氫酶（SDH）染色偶見藍纖維；三磷酸腺苷酶 (ATP) 染色可見兩型肌纖維呈鑲嵌排列，Ⅰ型約占 80%（pH=4.3）；酸性磷酸酯酶（ACP）染色陽性；過碘酸鹽（PAS）、油紅O（ORO）染色未見糖原、脂滴增多（圖2A～G）。免疫組化病理：主要組織相容性復合物-I（majorhistocompatibilitycomplex-Ⅰ， MHC-Ⅰ）彌漫表達于肌纖維表面，部分肌纖維間隙可見CD3、CD8、CD68呈片狀浸潤，并圍繞非壞死肌纖維浸潤，p62蛋白在含有RVs的肌纖維內散在聚集，CD20 染色陰性（圖2H～L）。電鏡下可見肌纖維肌絲間中等量渦輪狀髓樣小體，肌絲灶性溶解，未見明顯管絲狀包涵體（圖3A）。免疫熒光染色：TDP-43蛋白在肌細胞核、胞質內散在聚集（圖4）。肌炎抗體譜23 項半定量示：抗cN1A 抗體陽性（圖3B），余抗體陰性。患者最終診斷為sIBM，治療上予以維生素B6、維生素B1、輔酶Q口服。1年后隨訪，患者四肢無力、吞咽費力，較前稍進展。

Fig.2 Histopathology of the patient's skeletal muscle biopsy圖2 患者骨骼肌組織病理染色 A，肌纖維大小不一，可見空泡樣結構，內核纖維增多，伴少量炎癥細胞浸潤，并偶見浸潤非壞死肌纖維（HE×100）；B，藍纖維（箭頭, COX/SDH×100）；C， 部分酶活性缺失肌纖維（箭頭, NADH×100）；D，兩型肌纖維呈鑲嵌排列（ATP×100）；E，空泡樣結構（箭頭,HE×400）；F: 鑲邊空泡（箭頭, MGT×400）；G， ACP 陽性（箭頭，×400）；H: 肌膜彌漫表達（箭頭，MHC-Ⅰ×400）；I～K: CD3、CD8、CD68 陽性（箭頭，×400）；L：肌漿內聚集（箭頭，p62×400）。

Fig. 3 Patient's muscle electron microscopy and cN1A antibody testing圖3 患者肌肉電鏡圖與cN1A抗體檢測 A：渦輪狀髓樣小體（箭頭，×2000）；B：cN1A抗體（+）

Fig.4 Immunofluorescence staining of TDP-43 in the skeletal muscle of patient圖4 患者骨骼肌TDP-43蛋白免疫熒光染色 A～C：胞核聚集（箭頭，×400）；D～F：胞質內聚集（×400）。

2 討論

sIBM 經過多次修訂，在第188 屆歐洲神經肌肉中心（European Neuromuscular Centre， ENMC）國際研討會上制定了新的分類標準[3]，將其分為臨床病理確診、臨床確診和可能診斷，本例患者屬于臨床病理確診的sIBM。

sIBM早期沒有典型特征，常被誤診為壞死性肌炎、多發性肌炎、神經元核內包涵體病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID) 或其他伴有RVs 的遺傳性肌炎（hereditary IBM，hIBM）。壞死性肌炎、多發性肌炎病理學上均提示肌纖維壞死和再生，但一般不伴有包涵體。sIBM 和NIID 肌纖維內都可見包涵體，但NIID主要累及運動神經元，肌電圖提示神經源性損害，顱腦MRI 提示皮髓交界處彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號。sIBM 和hIBM常被認為具有相似臨床和病理特征的同一種疾病呈散發性和遺傳性的不同遺傳方式，實際上是具有不同臨床表型和患病率的兩種疾病，后者的病理表現缺少獨特的炎癥細胞浸潤。因此對于主訴膝、足無力、大腿萎縮、無感覺異常的中老年患者，要注意與sIBM 鑒別。本例患者隱匿起病，進展緩慢，受累肌群呈不對稱分布，股四頭肌、腕屈肌、指屈肌無力較突出，符合sIBM經典起病模式。部分sIBM患者可出現吞咽困難，長期吞咽困難可出現營養缺乏、體質量減輕和吸入性肺炎等并發癥，是導致sIBM 死亡的主要原因[4]。本例患者亦出現延髓肌輕度受累，建議早期進行吞咽肌功能訓練。

slBM 患者CK 小于正常上限的15 倍[3]，本例患者CK 輕度升高。EMG 在sIBM 的確診中沒有明確意義，但早期可判斷是否存在肌源性損害，排除運動神經元病變或多發性周圍神經病變。部分sIBM 患者可出現強直電位，特別是在病變嚴重的肌群中，研究發現強直電位與炎癥浸潤的嚴重程度相關[5]，本例患者合并神經源性損害，未檢測到強直電位。sIBM 肌肉MRI 遵循與臨床表型相同的模式，稱為“影像學標準”，優先累及股四頭肌和指屈肌，包括脂肪浸潤和短T1反轉恢復序列(short T1inversion recovery，STIR) 高信號，早期股直肌通常不受累，多呈不對稱分布，存在由近端向遠端進展的趨勢，遠端肌群受累最明顯。小腿部受累最多的是內側腓腸肌，而脛骨后肌和比目魚肌相對保留[6]。與其他炎性肌病相反，sIBM患者肌群的脂肪浸潤通常比水腫更突出。本例患者雙側大腿MRI符合sIBM的影像學標準（圖1）。

病理學特征是sIBM 診斷的金標準，包括：肌膜內炎癥浸潤、RVs、蛋白聚集、15～18 nm 管絲包涵體[3]。其中肌膜內炎癥是以CD8+T 淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤非壞死肌纖維；蛋白聚集包括淀粉樣蛋白、p62、SMI-31 (sternberger monoclonals incorporated-31)及TDP-43 等蛋白沉積物，p62、TDP-43 蛋白沉積物在非sIBM 自身免疫性肌病中罕見[7]。此外，經常觀察到肌纖維表面MHC-I 過表達，COX 陰性纖維，異常的線粒體變化，如破碎紅纖維等。雖然單獨的病理改變是非特異性的，但出現在同一個體中，支持診斷sIBM。本例患者符合sIBM 的組織病理學診斷,肌肉組織在電鏡下未見管絲包涵體，可能與取材受限未切到存在包涵體的層面，也可能與病程較短有關。

sIBM 的發病機制尚不清楚，越來越多的證據提示sIBM是一種自身免疫性T 細胞介導的疾病[8]。部分sIBM 患者血清中可檢測到自身抗體，以抗核抗體、類風濕因子、抗心磷脂抗體、抗Ro 抗體最常見。本例患者抗核抗體譜、神經元抗原IgG抗體譜均未見異常，但cN1A抗體陽性。cN1A抗體是存在于部分sIBM 患者血清中的一種自身抗體，對于診斷sIBM 靈敏度有限，約為30%～50%，具有高特異性，通常超過90%[9-10]。目前，sIBM 的診斷主要依靠病理活檢，但一些病理特征僅在疾病后期，嚴格根據這些病理特征將漏診早期患者，可能錯過最佳的干預時段，因此尋找新型生物標志物尤為重要。

目前國內sIBM 的報道相對較少，尤其是鮮有關于TDP-43、p62 蛋白聚集及cN1A 抗體等潛在生物標志物的應用，期望通過本病例的探討及文獻復習能加深臨床對生物標志物的認識。臨床實踐中，常規的激素和免疫抑制劑等治療可能會減輕炎癥，在治療的初始階段有所成效，但是否能阻止疾病的進展，仍未可知，需要更多大型、長期的臨床試驗證明。