多種局部治療方案對原發性肝癌合并門靜脈癌栓臨床價值的網狀Meta分析

胡帥，唐藝心，李昕鍇，趙毅，楊小李，李波

1.西南醫科大學附屬醫院 肝膽外科，四川 瀘州 646000；2.四川綿陽四〇四醫院 疼痛科，四川 綿陽621000

原發性肝癌（簡稱肝癌）是全球最常見的六大惡性腫瘤之一，在中國肝癌的發病率排名第四、病死率排名第二[1]。原發性肝癌具有門靜脈轉移的高度傾向性，其門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發生率高達62%[2]。PVTT是預示肝癌預后狀況的重要指標之一，表明患者已經處于疾病的晚期階段，并與食管靜脈曲張出血和肝功能衰竭存在緊密的關聯[3]。伴有PVTT的中晚期肝癌患者往往具有較低的總生存時間和無進展生存期，若不及時采取治療措施，患者的中位生存時間往往不足4個月[4-5]。目前，常見的治療方式包括肝切除術、肝移植術、肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融治療、放療、系統抗腫瘤治療等多種手段。其中，TACE、放療、消融治療等局部治療方案常用于一期治療困難的肝癌患者[6]。然而，目前尚缺乏大樣本的隨機對照研究明確對伴有PVTT的原發性肝癌患者具備明顯臨床價值的最佳局部治療方案。因此，本研究采用網狀Meta分析（NMA）對多種局部治療方案在治療伴有PVTT的原發性肝癌患者的生存效果及相關不良反應進行了比較分析，旨在為臨床決策提供有價值的參考依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

本研究檢索了多個中英文數據庫中自建庫以來至2023年12月發表的文獻，數據庫包括：PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫。檢索詞根據不同數據庫進行調整，為主題詞結合自由詞檢索。英文檢索詞包括：“portal vein tumor thrombus”“PVTT”“transarterial chemoembolization”“TACE”“radiofrequency ablation”“RFA”“hepatic artery infusion chemother apy”“HAIC”“radiation”“radiotherapy”“portal vein chemotherapy” “PVC” “125I” “iodine-125”。中文檢索詞為：“肝癌”“肝惡性腫瘤”“原發性肝細胞癌”“經動脈化療栓塞”“射頻消融”“放療”“門靜脈化療”“肝動脈灌注化療”。本研究檢索和分析了相關文獻的參考文獻，做到了盡量避免遺漏文獻。

1.2 病例納入和排除標準

納入標準：（1）原發性肝癌并伴有PVTT的患者，且肝功能為Child-Pugh A或B級；（2）患者接受了包括TACE、放療、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、碘125 放療（iodine-125，125I）、門靜脈灌注化療（portal vein chemotherapy，PVC）等局部治療方案；（3）公開發表的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）或非隨機對照研究（non-randomized controlled trial，NRCT）；（4）研究報道的結局指標至少包括以下任意一項：患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、總生存時間（overall survival，OS）和1年生存率等。排除標準：（1）以非中英文形式發表的研究；（2）研究類型為：單臂臨床試驗、綜述、個案報道；（3）重復發表的文獻；（4）研究對象合并了其他類型的癌癥或者發生了遠處轉移；（5）各組樣本量小于10例；（6）資料不完整且無法獲取的文獻。

1.3 數據提取與研究質量評價

嚴格遵照納入與排除標準確定納入文獻后，數據的提取由2 名研究人員獨立進行，對于文獻不能確定是否納入者，則可通過討論或由另1 名研究人員決定是否納入。在數據提取時若發生分歧，雙方閱讀發生分歧的文獻后再次進行數據提取；若分歧仍然存在，則由第3名研究人員閱讀文獻后確定。提取的數據包括：一般資料（第一作者、發表年份、國家、研究類型、樣本量、性別比例）、臨床特征（患者肝功能評分、門靜脈癌栓部位）。使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對回顧性研究進行質量評價，該量表滿分為9分，≥5分即為高質量研究[7]。

1.4 統計學分析

用Stata17.1 軟件來生成網狀Meta分析的網絡證據圖，以比較不同干預措施的效果。網絡證據圖是一種以幾何形狀概括各種干預措施相對效果的方法。圖中的線段粗細表示比較的患者數量，而圓點的大小代表采用特定干預措施的研究數量。通過擬合一致性模型，我們可以使用不一致性因子（IF）來計算閉合環的絕對IF及其95%置信區間（95%CI）。當IF值接近0且95%CI下限包含0時，說明直接比較和間接比較結果具有較好的一致性，否則存在不一致性。如果存在不一致性，我們將進行敏感性分析，并使用不一致性模型。如果研究之間沒有形成閉合環，這意味著只存在間接比較的結果，我們將默認在一致性模型下進行分析。局部一致性檢驗采用節點劈裂法進行分析。如果直接比較和間接比較的結果之間差異沒有統計學意義（P＞0.05），說明一致性良好，我們將使用一致性模型進行分析。否則，我們將采用不一致性模型。

本研究從1 000 次抽樣中評估了不同干預措施的相對排名概率，并利用累積排名曲線下面積（SUCRA）和排序概率的層次分析來處理數據。采用SUCRA顯示各干預措施的療效排名。SUCRA取值范圍為0～100%。SUCRA值越高，越接近100%，則該干預措施排名靠前的可能性就越高，P＜0.05表示差異具有統計學意義。研究采用了校正漏斗圖和不一致性圖評估發表偏倚。在漏斗圖中，橫軸表示研究特定效應大小與相應的比較特定總結效應之間的差異。如果未發現發表偏倚，漏斗圖在零線周圍對稱。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢獲得1 286 篇文章，剔除重復文獻后剩余972篇，祛除重復文獻后經閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻850 篇，初篩后獲得文獻122篇，通過查找全文、閱讀、質量評價，排除研究設計不符合納入標準的文獻（89篇），其中缺乏對照組31篇，數據不完整47篇，綜述11篇。最終確定了33篇文獻[8-40]，3 441例PVTT患者納入本次研究。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息及NOS評分結果見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ORR

19項研究[8-11，13-14，17-18，21，23，27-28，30-31，33，36-37，39-40]報道了PVTT患者的ORR，共有1 641 例患者以及8種干預措施納入了研究。不同干預措施間形成的網絡證據，見圖2A，累積排名曲線（圖2B）提示：客觀緩解率的曲線下面積由高到低依次為TACE+放療（80.7%）＞TACE+Sorafenib（74.8%）＞TACE+PVC（63.2%）＞放療（60.7%）＞TACE+HAIC（53.4%）＞TACE+RFA（33.7%）＞TACE+125I（30.8%）＞TACE（2.7%），其中TACE、TACE+放療以及TACE+Sorafenib治療方案間的直接比較形成了網絡閉環；TACE、TACE+125I以及TACE+RFA治療方案間的直接比較同樣形成了網絡閉環。對2 個閉環的一致性進行檢測，結果顯示不一致因子IF均接近于0，且95%CI下限均包含0，提示三角閉環的一致性較好（圖2C）。在不一致性檢驗以及局部不一致性檢驗中，我們未能觀察到顯著的統計結果（P＞0.05），我們選擇了一致性模型進行后續的分析。同樣，在漏斗圖（圖2D）的觀察中，我們發現各干預措施在零線周圍均勻對稱分布，這一現象并未揭示出明顯的發表偏倚存在。ORR聯賽表顯示TACE+放療（OR=1.43，95%CI0.73-2.13）、TACE+Sorafenib（OR=1.40，95%CI0.38-2.41）、TACE+PVC（OR=1.15，95%CI0.64-1.67）均優于單獨TACE治療，差異有統計學意義，見表2。

表2 ORR聯賽表

圖2 ORR網狀Meta分析

2.2.2 OS

13 項研究[9-11，17，20，22，24，28，30，34-36，38]報道了PVTT患者接受局部治療后的OS，共有1 421 例患者以及8 種干預措施納入了研究。不同干預措施間形成的網絡證據圖見圖3A；累積排名曲線（圖3B）提示：總生存時間的曲線下面積由高到低依次為TACE+RFA（98.4%）＞TACE+Sorafenib（78.1%）＞TACE+125I（69.8%）＞TACE+Apatinib（63.5%）＞TACE（40.3%）＞TACE+放療（33.7%）＞125I（13.7%）＞放療（2.7%），其中TACE、TACE+125I以及TACE+Apatinib方案形成了網絡閉環。對閉環的一致性進行檢測（圖3C），結果顯示不一致因子IF接近于0，且95%CI下限包含0，說明了上述3 種干預措施間的直接比較未發現明顯的異質性。在漏斗圖（圖3D）中，我們發現TACE治療與TACE+放療方案之間的研究存在一定偏倚。鑒于局部治療方案實施過程中可能存在的藥物種類和劑量差異，我們在分析中選擇隨機效應模型。在涵蓋了8 種干預措施的研究中，TACE+RFA與其他7 種干預措施相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。TACE+125I相較于TACE+Apatinib（HR=11.00，95%CI6.87-15.13）、TACE（HR=12.38，95%CI8.69-16.08）、TACE+放療（HR=12.06，95%CI7.25-16.87）和125I治療（HR=18.86，95%CI12.17-25.55）能夠顯著延長患者OS，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 OS聯賽表

圖3 OS網狀Meta分析

2.2.3 1年生存率

16 項研究[8，9，11，13，15，22，25，26，28，30-32，35，38-40]報道了PVTT患者接受局部治療后的1 年生存率，共有1 603 例患者以及10 種干預措施納入了研究。不同干預措施間形成的網絡證據圖見圖4A，根據累積排名曲線（圖4B）的結果顯示，總生存時間的曲線下面積由高到低依次為：TACE+125I（84.4%）＞TACE+PVC（75.3%）＞TACE+RFA（70.3%）＞TACE+Apatinib（64.8%）＞TACE+Sorafenib（59.9%）＞TACE（48%）＞125I（38.2%）＞TACE+放療（33.4%）＞放療（18.9%）＞Sorafenib（6.8%）。其中TACE、Sorafenib以及TACE+Sorafenib治療方案間的直接比較形成了網絡閉環；TACE、TACE+125I以及TACERFA治療方案間的直接比較同樣形成了網絡閉環。對2 個閉環的一致性進行檢測，結果顯示不一致因子IF均接近于0，且95%CI下限均包含0，提示一致性較好（圖4C）。經過不一致性檢測以及局部不一致性檢測，結果差異均無統計學意義，因此，我們在后續的分析中采用了一致性分析的方法。在漏斗圖（圖4D）中，在各干預措施間的比較研究中未發現明顯的發表偏倚。TACE+125I相較于TACE（OR=1.41，95%CI0.11-2.71）、放療（OR=2.80，95%CI0.27-5.34）和Sorafenib（OR=4.60，95%CI0.81-8.39）能夠增加患者1年生存率，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 1年生存率聯賽表

圖4 1年生存率網狀Meta分析

3 討論

肝癌是全球范圍內一種常見的惡性腫瘤，約有44.0%～62.2%的肝癌患者伴PVTT。肝癌組織主要由肝動脈供血，其外周由門靜脈供血，隨著疾病進展，腫瘤容易壓迫、阻塞肝竇和中央靜脈，使得腫瘤細胞進入門靜脈系統；并且由于門靜脈血流緩慢，缺乏靜脈瓣，易逆流，腫瘤組織在門靜脈滯留、增殖，形成PVTT[41]。肝癌伴PVTT的患者預后通常較差，有研究提示，伴有PVTT的患者中位生存時間僅為2.7～4.0個月；而不伴有PVTT的患者的中位生存時間可以達到24.4個月[42]。目前，TACE、HAIC以及放療等局部治療屬于不可切除的肝癌伴PVTT患者的一線治療方案，然而，單獨采用TACE等局部治療的療效并不盡如人意，最近研究表明，多種聯合治療可能會為患者帶來更多的治療效果獲益[43]。在臨床實踐中，迫切需要明確哪種聯合治療方案能為PVTT患者帶來最佳的療效。Meta分析已經成為比較多種醫療干預措施療效的常用方法，但單純的兩兩比較的Meta分析在面對多種干預措施時，難以確定對于某一結局指標的最佳選擇。此時，網狀Meta分析能夠有效評價不同的干預措施并對其進行排序，尤其在缺乏干預措施兩兩直接比較的情況下。因此，本研究通過網狀Meta分析全面評估對PVTT患者的多種治療措施，以幫助患者和醫生做出最佳的臨床治療決策。

為實現肝癌合并PVTT 患者療效達到ORR，TACE+放療在所有干預措施中是最佳的選擇。目前TACE治療是中晚期肝癌患者非手術治療中的首選治療方案之一，并且已經在臨床中得到了廣泛認可[44]。放療在肝細胞癌患者中的客觀緩解率已被證明為39%～62%[45]。盡管單獨放療的局部控制率較高，但放療區域之外的病變復發為將局部治療與放療相結合提供了理由。既往研究表明，TACE+放療局部控制PVTT可對門靜脈侵犯的肝癌患者的預后產生關鍵影響[46-47]；TACE是一種針對局部晚期肝癌的成熟治療方法，TACE和放療可以互補，局部放療可以控制血管內腫瘤的生長并維持門靜脈血流，從而保持肝功能，限制肝內腫瘤擴散，進而允許進行額外的TACE。而由于TACE聯合放療的降期效果，一些患者可以接受后續的根治性切除手術，從而可能實現長期生存。

為了提高患者的一年生存率，采用TACE+125I治療是最佳選擇。門靜脈癌栓的程度與預后密切相關，Vp1至Vp4的中位生存時間分別為14.6、9.4、5.8和4.8個月[48]。由于PVTT形態不規則，位置深入且周圍重要組織器官致密，不當的輻射劑量可能會導致鄰近器官受損。隨著125I用于PVTT血管內近距離放療的相關研究逐漸增多[24，49]，這一問題正在逐步解決。采用125I放療的近距離放療對PVTT的局部劑量高，且劑量分布更符合形態。肝癌合并門靜脈癌栓的患者往往會出現門靜脈主干阻塞，這可能會導致門靜脈壓力升高，從而引發上消化道出血等嚴重并發癥，甚至可能在短期內導致死亡[50]。TACE+125I通過迅速縮小腫瘤，重建門靜脈通路，降低門靜脈壓力，可以減少消化道出血等致命并發癥，緩解門靜脈高壓性胃病和腸病的癥狀[51]。

相比其他治療策略，TACE+RFA治療方案能顯著提升患者的整體生存率。門靜脈癌栓被認為是肝癌患者的主要危險因素之一，PVTT可能迅速發展，導致門靜脈血流減少或甚至阻塞，進而影響肝臟的儲備功能。近年來，盡管TACE作為不可切除的PVTT的首選治療方法得到了改進，但它并未直接針對PVTT，從而削弱了其預防PVTT轉移的效果。內導管射頻消融作為一種新方法，被用于恢復PVTT的通暢。其工作原理是利用導管將射頻電流引入需要消融的特定器官或組織部位，通過高頻交流電產生的熱量使癌栓組織內部的粒子快速運動，進而引發局部組織的凝固和壞死[52]。已有研究顯示，腔內導管射頻消融可實現門靜脈再通，顯著降低門靜脈壓力、減少上消化道出血發生率進而為肝癌的手術切除以及綜合預后改善提供條件[53]。

綜上所述，在PVTT患者的局部治療方案中，基于TACE治療的聯合治療方案相較于單一的局部治療在PVTT患者預后中可以獲得明顯的獲益。TACE+RFA 治療方案可以使患者OS 顯著延長，TACE能夠有效阻斷腫瘤的營養血管供應，從而降低血液循環對熱消融療效的影響。硫碘醇具備優秀的熱傳導性質，因此，在完全沉積硫碘醇后進行的射頻消融療法，能夠改善周圍組織的熱傳導效率，進一步提升消融治療的效果，同時降低病情復發和轉移的風險[54-55]。另外，射頻消融后產生的壞死組織可能會刺激體內產生針對癌細胞的免疫反應，這就使得肝動脈化療與熱消融療法在治療過程中形成協同作用，共同抵抗癌癥[56-57]。本研究是首次針對不同局部治療方案治療肝癌伴有PVTT患者進行療效比較的網狀Meta分析，優勢在于所納入的肝癌患者均有明確的門靜脈癌栓的發生，同時對單一局部治療方案和聯合其他治療方案進行了綜合性比較。然而，本研究仍有幾點不足：第一，納入研究均為回顧性研究，這可能會影響結論的可靠性；第二，大部分納入的病例并未對PVTT進行更細致的分級，因此本研究無法對PVTT的不同級別進行進一步的亞組分析；第三，納入的研究對不良反應的分級標準不夠詳細，不良反應種類不盡相同，因此針對不良反應的發生情況進行分析無法得出可靠的結論。