依帕司他膠囊聯合銀鋅霜對糖尿病足潰瘍患者創面愈合及踝肱指數的影響

葉鐵良，雷小蕾，張帥虎，劉創

近年來，我國糖尿病患病率不斷增高，其中糖尿病足為易診斷卻難治療的糖尿病慢性并發癥之一［1］。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）系糖尿病患者足部出現感染、潰瘍等［2］，可嚴重影響患者生活。西醫多采取綜合性治療手段，包括降糖、降壓、DFU 創面局部清創等，并強調“預防重于治療”［3］。依帕司他膠囊是一種醛糖還原酶抑制劑，可選擇性抑制醛糖還原酶［4］。臨床研究［5］、動物實驗研究［6］均表明依帕司他治療糖尿病神經病變的療效較好，但單一應用依帕司他膠囊治療DFU 的療效仍不夠理想。銀鋅霜為外用藥，有抑菌止痛、消腫抗炎的功效，1991 年某院創傷外科將其用于治療燒傷，結果顯示療效及安全性均良好，提示其可用于治療燒傷感染、潰瘍等［7］。銀鋅霜的主要成分為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅和5%氮酮，其中銀離子能夠穿透上皮組織細胞并在組織液中持續發揮抑菌作用，且抗菌譜廣、不易使細菌產生耐藥；該藥可為創面修復提供必需的鋅離子，以刺激細胞趨化、加速血管重建、促進細胞增生以及細胞外基質的形成，加速傷口愈合［8］。基于此，本研究采用依帕司他膠囊聯合銀鋅霜治療DFU 并觀察其應用效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年6 月～2023 年6 月某院收治的86例DFU 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組43 例。對照組：男性24例（55.81%），女性19 例（44.19%）；年齡40～75歲，平均年齡（55.72±7.48）歲；病程1～24 個月，平均病程（5.46±2.21）個月。觀察組：男性22 例（51.16%），女性21 例（48.84%）；年齡40～73 歲，平均年齡（56.21±8.09）歲；病程1～22 個月，平均病程（5.21±2.08）個月。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理批號：20200324），所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：①綜合糖尿病患病情況、患者主訴癥狀、實驗室檢查、影像學檢查等診斷［9］確診為DFU 者。②年齡＞18 歲者。③Wagner 分級［9］Ⅱ～Ⅲ級者。

排除標準：①凝血功能異常者。②合并精神疾患者。③需截肢者。④合并惡性腫瘤者。⑤合并嚴重器質性病變者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予降糖、降壓、調脂、DFU 創面局部清創、抗血小板治療等常規治療［9］，包括：口服鹽酸二甲雙胍腸溶片（貴州天安藥業股份有限公司，國藥準字H52020960，規格0.25g），根據血糖和尿糖情況調整劑量，一般1～1.5g/d；口服馬來酸依那普利片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H10930062，規格5mg），根據血壓水平可逐漸增加劑量，一般有效劑量為10～20mg/d；口服阿托伐他汀鈣片［北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H19990258，規格10mg（以C33H35FN2O5計）］，常用起始量10mg，qd；口服阿司匹林腸溶片（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20113013，規格100mg）100mg/d。

對照組在常規治療基礎上聯用依帕司他膠囊（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，國藥準字H20040840， 規格50mg， 批號：20200421、20221212）50mg/次，po，tid。觀察組在對照組治療基礎上加用銀鋅霜（自行研制，由本院藥劑科配制、提供，批號20200214），即先將適量銀鋅霜均勻涂抹在凡士林油紗布上，再外敷于已局部清創的DFU 創面，同時外層用無菌棉墊，患肢適度抬高、制動，qd。兩組均治療12 周。

1.3 觀察指標

（1）兩組患者創面愈合情況。記錄并比較兩組患者創面愈合時間、創面愈合率。

（2）兩組患者下肢皮溫、踝肱指數、下肢疼痛程度比較。于治療前后采用MC-306 多功能紅外線體溫儀（L-Tac Medicare Pte. Ltd.）檢測下肢皮溫；采用BV-520 超聲多普勒血流分析儀（深圳市貝斯曼精密儀器有限公司）檢測踝肱指數；以視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）［10］評估下肢疼痛程度。

（3）兩組患者下肢血管功能比較。于治療前后采用GE LOGIQ E8 超聲診斷儀（美國GE 公司）檢測收縮期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、 內膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）、血管彈性程度。

（4）兩組患者內皮抑素、堿性成纖維細胞生長因 子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）比較。于治療前后采用酶聯免疫吸附法檢測相關因子水平。試劑盒均購自上海通蔚實業有限公司，部分試劑盒批號為20200315、20200324、20200410。

（5）兩組患者炎癥因子比較。于治療前后采用酶聯免疫吸附法檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。試劑盒均購自上海通蔚實業有限公司，部分試劑盒批號為20200421、20200413、20200406。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0 軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料用n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料情況比較

兩組患者潰瘍面積、Wagner 分級、合并高血壓、合并高血脂等基線資料比較無統計學差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組基線資料比較 n=43，n（%）

2.2 兩組患者創面愈合情況比較

觀察組的創面愈合時間短于對照組（P＜0.05），創面愈合率高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者創面愈合情況比較 n=43，±s

表2 兩組患者創面愈合情況比較 n=43，±s

組別創面愈合時間（h）創面愈合率（%）對照組22.15±3.2940.22±10.64觀察組17.73±2.4764.35±16.35 t 值7.0458.111 P 值＜0.001＜0.001

2.3 兩組患者下肢皮溫、踝肱指數、下肢疼痛程度比較

治療后，兩組患者下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于治療前（P＜0.05），踝肱指數高于治療前（P＜0.05）；觀察組下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于對照組（P＜0.05），踝肱指數高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者下肢皮溫、踝肱指數、下肢疼痛程度比較 n=43，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組治療后比較，b：P＜0.05。下同

組別下肢皮溫（℃）踝肱指數下肢疼痛程度（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2.95±0.592.14±0.52a0.92±0.311.13±0.35a6.13±0.724.64±0.35a觀察組2.86±0.641.63±0.48ab0.88±0.281.32±0.33ab6.08±0.762.87±0.26ab t 值0.6784.7260.6282.5900.31326.621 P 值0.500＜0.0010.5320.0110.755＜0.001

2.4 兩組患者下肢血管功能比較

治療后，兩組患者IMT 均低于治療前（P＜0.05），PSV、血管彈性程度高于治療前（P＜0.05）；觀察組IMT 均低于對照組（P＜0.05），PSV、血管彈性程度高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者下肢血管功能比較 n=43，±s

表4 兩組患者下肢血管功能比較 n=43，±s

PSV：收縮期峰值血流速度；IMT：內膜中層厚度

組別PSV（cm/s）IMT（mm）血管彈性程度（cm/s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組41.01±6.82 46.19±6.34a0.27±0.080.21±0.06a0.16±0.040.22±0.05a觀察組42.13±6.65 53.57±6.22ab0.26±0.070.15±0.04ab0.15±0.050.37±0.03ab t 值0.7715.4490.6175.4561.02416.869 P 值0.443＜0.0010.539＜0.0010.309＜0.001

2.5 兩組患者內皮抑素、bFGF、VEGF 比較

治療后，兩組患者內皮抑素均低于治療前（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于治療前（P＜0.05），且觀察組內皮抑素低于對照組（P＜0.05），bFGF、VEGF 高于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者內皮抑素、bFGF、VEGF 比較 n=43，±s

表5 兩組患者內皮抑素、bFGF、VEGF 比較 n=43，±s

bFGF：堿性成纖維細胞生長因子；VEGF：血管內皮生長因子

組別內皮抑素（ng/ml）bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組62.57±7.79 50.03±6.96a52.04±7.02 68.49±7.35a90.34±11.13 103.74±10.46a觀察組63.95±7.61 39.32±6.14ab51.59±7.36 83.61±9.42ab88.59±10.49 136.17±13.78ab t 值0.8317.5670.2908.2980.75012.292 P 值0.408＜0.0010.772＜0.0010.455＜0.001

2.6 兩組患者炎癥因子比較

治療后，兩組患者CRP、TNF-α、IL-1β均低于治療前（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者炎癥因子比較 n=43，±s

表6 兩組患者炎癥因子比較 n=43，±s

CRP：C 反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：白介素-1β

組別CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）IL-1β（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組19.62±2.65 14.81±1.56a4.54±0.473.16±0.36a43.15±8.03 25.29±6.85a觀察組19.86±2.74 6.47±1.18ab4.65±0.492.42±0.27ab42.48±7.34 19.97±6.38ab t 值0.41327.9591.06210.7830.4043.727 P 值0.681＜0.0010.291＜0.0010.687＜0.001

3 討論

依帕司他膠囊是已在我國獲批上市的一種醛糖還原酶抑制劑，其主要機制是能夠非競爭性抑制葡萄糖轉化為山梨醇，從而改善多元糖代謝，減少山梨醇蓄積，下調炎癥因子表達，緩解氧化應激損傷，達到治療糖尿病周圍神經病變的目的［11］。銀鋅霜的成分為磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅、5%氮酮，兼具多重功效，例如抑菌、殺菌、修復等［12］。其中，磺胺嘧啶銀能起到抗菌作用，其中的銀離子可穿透上皮組織細胞，并在組織液中產生超強抑菌、殺菌作用［13］；磺胺嘧啶鋅不僅具有殺菌作用，而且能夠為創面修復補充外源性鋅離子，鋅離子已被證實能促進血管重建等，在創面修復、傷口愈合等方面具有積極意義［14］；5%氮酮為無毒、安全的助滲劑，可通過影響角質層中的類脂質等成分助力銀離子、鋅離子滲透皮膚［15］。

本研究中，觀察組的創面愈合時間、創面愈合率均優于對照組，提示依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可進一步提高DFU 的創面愈合率，縮短創面愈合時間。分析原因可能是：依帕司他膠囊能可逆性抑制醛糖還原酶以防治DFU［16］，銀鋅霜中的磺胺嘧啶鋅可抑菌、促進愈合等［17］，兩者相輔相成，共同作用促進DFU 的創面愈合。

DFU 患者普遍伴下肢疼痛，且因血供障礙、血管損傷等影響，DFU 患者的下肢皮溫較正常人群高、踝肱指數較正常人群低，而下肢皮溫、踝肱指數持續異常又會加劇血管損傷等，進而加重DFU 病情。因此，本研究評估了依帕司他膠囊聯合銀鋅霜對DFU 患者的下肢皮溫、踝肱指數、下肢疼痛程度的影響，結果顯示，觀察組下肢皮溫、下肢疼痛程度均低于對照組，踝肱指數高于對照組，提示依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可進一步改善DFU 患者的下肢皮溫、踝肱指數，緩解下肢疼痛。

IMT、PSV、血管彈性程度常用于評估下肢血管功能［18］。本研究中，治療后觀察組IMT 低于對照組，PSV、血管彈性程度高于對照組，提示依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可進一步改善DFU 患者的下肢血管功能。

在DFU 的創面愈合初期，巨噬細胞被激活，這種情況下VEGF、bFGF 等大量生成方能促進創面愈合。其中，VEGF 可促進血管新生［19-20］，bEGF 能促進細胞修復、再生［21］，但內皮抑素水平過高將抑制新生血管生成［22］。本研究中，治療后觀察組內皮抑素低于對照組，bFGF、VEGF 高于對照組，提示依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可能通過調節內皮抑素、bFGF、VEGF 水平促進創面愈合，改善患者癥狀。

DFU 發生、進展與炎癥反應密切相關。CRP能影響吞噬細胞等，其表達水平在機體發生感染、組織損傷時異常增高［23］；TNF-α可參與炎癥、免疫調節等［24］；IL-1β能誘導炎癥反應［25］。檢測上述3 項炎癥因子表達水平有利于輔助判斷DFU患者炎癥反應程度。本研究中，治療后觀察組的CRP、TNF-α、IL-1β均低于對照組，提示依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可能通過調節炎癥因子水平改善DFU 患者病情，這可能得益于銀鋅霜中的磺胺嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅的抑菌、抗炎作用［26］。

綜上所述，依帕司他膠囊聯合銀鋅霜可提高DFU 患者的創面愈合率，縮短創面愈合時間，改善下肢皮溫、踝肱指數、下肢血管功能，緩解下肢疼痛程度，這可能與調節內皮抑素、bFGF、VEGF及炎癥因子水平有關。但是，本研究為單中心研究，樣本量納入較少，后續仍需多中心、大樣本試驗驗證。