左束支區(qū)域起搏應(yīng)用于合并左束支阻滯心力衰竭患者的研究進(jìn)展

陳冠之 丁立剛

慢性心力衰竭是心血管疾病患者的終末期表現(xiàn)和主要死因。多項(xiàng)隨機(jī)研究已證實(shí)心臟再同步化治療（CRT）可以有效地改善左心室功能，減輕心力衰竭癥狀并降低心力衰竭患者并發(fā)癥的發(fā)生率、住院次數(shù)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

右心室起搏導(dǎo)致的室內(nèi)和室間不同步的影響可能會(huì)增加心房顫動(dòng)、起搏性心肌病等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。而CRT 治療心力衰竭患者的根本目標(biāo)在于模擬生理激動(dòng)，因此生理性起搏（包括雙心室起搏和傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏）應(yīng)運(yùn)而生。有研究表明，生理性起搏可用來(lái)預(yù)防預(yù)計(jì)右心室起搏比例高（起搏比例超過(guò)20%～40%）患者發(fā)生起搏性心肌病[1]。

相比右心室起搏，雙心室起搏在改善血液動(dòng)力學(xué)方面具有顯著效果，可以明顯改善重度心力衰竭患者的心臟功能，因此雙心室起搏是治療心力衰竭伴左束支阻滯的重要方法。然而，仍有將近30%的患者對(duì)雙心室起搏反應(yīng)不佳，無(wú)獲益[2]。此外，雙心室起搏并不能激動(dòng)自身心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，而是依賴于緩慢的細(xì)胞間傳導(dǎo)激活心室心肌，這限制了心室再同步化的速度，所以盡管相對(duì)于潛在束支阻滯，雙心室起搏可縮短QRS 間期，但仍然存在心室激動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)。綜上，雙心室起搏并不是一種完美的再同步治療方法。

傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏分為左束支區(qū)域起搏（LBBAP）和希氏束起搏（HBP），它提供了CRT 的另一種治療途徑。雖然LBBAP 與HBP 在改善NYHA 心功能分級(jí)方面沒(méi)有顯著差異，但LBBAP 較HBP 降低平均起搏閾值更明顯。此外，LBBAP 還解決了左束支阻滯患者使用HBP 時(shí)常見(jiàn)且限制其在臨床上廣泛應(yīng)用的問(wèn)題，如無(wú)法跨越阻滯點(diǎn)導(dǎo)致植入困難、起搏閾值隨時(shí)間增加且不穩(wěn)定以及過(guò)低感知等[3]，因此LBBAP 越來(lái)越成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。

1 左束支區(qū)域的解剖學(xué)特點(diǎn)

1.1 左束支的解剖學(xué)特點(diǎn)

穿透中心纖維體后，希氏束主干延伸為左束支，其主干具有短而粗的特點(diǎn)，呈扁條狀，向下略微向前行進(jìn)10～15 mm 后分為前束和后束。它們的細(xì)支分布于整個(gè)左心室腔內(nèi)，在心內(nèi)膜下形成密網(wǎng)。左前分支橫跨左心室流出道，延伸至前乳頭肌基底部和前1/3 間隔；而左后分支較為粗大，呈扇形狀，延伸至后乳頭肌基底部和左后2/3 間隔[4]。

1.2 左心室間隔部的解剖學(xué)特點(diǎn)

室間隔是左、右心室共同的內(nèi)側(cè)壁，由不同的部分組成。上部為室間隔膜部，缺乏肌質(zhì)，是一個(gè)小而薄的卵圓形區(qū)域。中下部為由心肌構(gòu)成的室間隔肌部，上部的1/3 較光滑，下部的2/3 兩側(cè)有肉柱。左側(cè)心內(nèi)膜的深面有左束支及其分支通過(guò)，右側(cè)薄層心肌的深面有右束支通過(guò)。室間隔的厚度約為6～12 mm，兩側(cè)被心內(nèi)膜覆蓋。室間隔呈倒三角形，底部位于上方，頂部相當(dāng)于心尖部，在心臟表面上可標(biāo)志為前室間溝和后室間溝。上方呈額狀位，向后逐漸向下扭轉(zhuǎn)成螺旋狀，其前部較為彎曲，后部較為平直，向右心室凸出，向左心室凹入[5]。

2 LBBAP 的定義

LBBAP 定義為奪獲室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下區(qū)域，伴或不伴傳導(dǎo)系統(tǒng)的奪獲（在某些情況下，心電圖V1導(dǎo)聯(lián)中的R 波末端可能缺失）。LBBAP 包括左束支起搏（LBBP）、左心室間隔起搏（LVSP）和左束支分支起搏[6]。

2.1 LBBP 的定義

LBBP 的定義為經(jīng)靜脈途徑在距離希氏束遠(yuǎn)端電位（或三尖瓣頂點(diǎn)）約1～2 cm 處的室間隔深部起搏，奪獲左束支（包括左束支主干或其近端分支）。從左束支電位至QRS 間期為25～34 ms，QRS 電軸正常，并符合傳導(dǎo)系統(tǒng)奪獲標(biāo)準(zhǔn)[6]。

但如果導(dǎo)線頭端旋入室間隔深度不夠或不夠精準(zhǔn)，起搏電流無(wú)法激動(dòng)左束支或奪獲遠(yuǎn)離左束支區(qū)的組織，可能僅奪獲左心室間隔部心肌，則稱為L(zhǎng)VSP[7]。

2.2 LVSP 的定義

LVSP 的定義為在左束支區(qū)域的間隔起搏，不直接激活左側(cè)傳導(dǎo)系統(tǒng)而奪獲左側(cè)室間隔（從基底區(qū)到中隔區(qū)），心電圖V1導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)R 波末端，且未達(dá)到傳導(dǎo)系統(tǒng)奪獲標(biāo)準(zhǔn)[6]。

3 LBBAP 的發(fā)展歷史

3.1 LVSP 的起源

Peschar 等[8]在2003年首次提出了LVSP 概念并應(yīng)用于犬類動(dòng)物，2009年Mills 等[9]在房室結(jié)消融術(shù)后的犬中行LVSP。他們發(fā)現(xiàn)在左心室功能衰竭模型中，與心外膜左心室游離壁部位和左心室心尖、間隔起搏相比，LVSP 展現(xiàn)了最佳的左心室泵功能及血液動(dòng)力學(xué)效果，并且能更有效地改善心肌收縮力和血液動(dòng)力學(xué)效能。2014年，Betts 等[10]改進(jìn)了室間隔穿刺技術(shù)，并將LVSP 應(yīng)用于臨床研究。2016年，Mafi-Rad 等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，納入了144 例計(jì)劃植入雙腔起搏器的竇房結(jié)功能障礙患者。他們使用09066 電極從右心室間隔面旋入到左心室間隔面，通過(guò)室間隔永久地植入左心室起搏導(dǎo)聯(lián)，并采用有創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)起搏效果。研究結(jié)果表明，與右心室間隔起搏和右心室心尖起搏相比，LVSP 的左心室壓力最大上升速率（LVdp/dt max，反應(yīng)心肌收縮力的指標(biāo)）明顯更好，并且起搏產(chǎn)生的QRS 間期更短。

3.2 LBBP 的起源

2017年Huang 等[12]首次報(bào)道了LBBP 的應(yīng)用。LBBP 可跨越希氏束或左束支主干近端的病變，低閾值、高感知地糾正完全左束支阻滯，起搏心電圖表現(xiàn)為右束支阻滯圖形。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描和超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，應(yīng)用LBBP 的心力衰竭患者的心臟電機(jī)械同步性與正常下傳無(wú)顯著差異，并且隨訪發(fā)現(xiàn)其心功能明顯改善。有研究也隨之證明了LBBP 在有起搏器植入適應(yīng)證患者中的臨床可行性，并提出LBBP 是一種新的生理起搏方式，可實(shí)現(xiàn)左束支阻滯患者的心臟再同步化[13]。

4 LBBAP 的臨床應(yīng)用

4.1 LBBAP 在慢性心力衰竭合并左束支阻滯患者中的應(yīng)用

LBBP 可通過(guò)奪獲傳導(dǎo)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)左心室收縮的電機(jī)械同步性。除了治療傳統(tǒng)的緩慢型心律失常，LBBP 還可以對(duì)下列三種慢性心力衰竭伴心臟收縮不同步的患者進(jìn)行起搏治療：（1）符合CRT 適應(yīng)證患者，但由于各種原因?qū)е伦笮氖覍?dǎo)線植入失敗，可以考慮LBBP。（2）竇性心律或心房顫動(dòng)患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭藥物優(yōu)化治療后，NYHA 心功能分級(jí)仍≥Ⅱ級(jí)，合并左束支阻滯、QRS 間期≥130 ms、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%，可以考慮LBBP。（3）常規(guī)雙心室起搏后CRT 無(wú)反應(yīng)患者，可以考慮LBBP[14]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，LBBAP 治療合并左束支阻滯的慢性心力衰竭具有良好的應(yīng)用前景。2022年在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)多中心觀察性研究結(jié)果顯示，LBBAP 可用作任何起搏適應(yīng)證的主要起搏策略[15]。在LBBAP 中，LBBP 不僅具有穩(wěn)定的低起搏閾值和較短的QRS 間期，而且可以糾正左束支阻滯和恢復(fù)左心室的機(jī)械同步性，臨床和超聲心動(dòng)圖反應(yīng)率高，且?guī)缀鯖](méi)有并發(fā)癥發(fā)生。Salden 等[16]納入了27 例LVEF<35%、QRS 間期≥130 ms（合并左束支阻滯）或QRS 間期＞150 ms（不合并左束支阻滯）的患者進(jìn)行了前瞻性研究，比較了雙心室起搏、HBP 與LVSP 的急性電生理和血液動(dòng)力學(xué)效果，得出結(jié)論：LVSP 能夠改善合并左束支阻滯心力衰竭患者的心室失同步和短期血液動(dòng)力學(xué)。

綜上，LBBAP 可為大多數(shù)合并左束支阻滯的心力衰竭患者提供CRT，甚至用來(lái)預(yù)防早期心力衰竭尤其是合并左束支阻滯患者心功能惡化。LBBAP 具有以下優(yōu)勢(shì)：良好的心室再同步效果、改善心功能的作用、高成功率、低且穩(wěn)定的起搏閾值以及較低的并發(fā)癥發(fā)生率。因此，LBBAP 在臨床上具有很好的應(yīng)用前景。

4.2 LBBAP 與傳統(tǒng)CRT 治療心力衰竭的比較

經(jīng)過(guò)近30年的臨床應(yīng)用，雙心室起搏已經(jīng)得到了廣泛的普及和推廣，降低心力衰竭患者死亡率證據(jù)充分。雙心室起搏的左心室導(dǎo)線（如4 級(jí)導(dǎo)線）、遞送系統(tǒng)（如鞘中鞘等）、脈沖發(fā)生器功能（如多點(diǎn)起搏、自適應(yīng)心室重同步、同步房室刺激等心室融合算法）和術(shù)后隨訪（如一鍵式自動(dòng)優(yōu)化對(duì)心室間期和房室間期等參數(shù)的調(diào)整）發(fā)展迅速，植入成功率高，術(shù)后療效肯定[17]，這是傳統(tǒng)CRT 的優(yōu)勢(shì)所在。然而盡管有多項(xiàng)研究證明，雙心室起搏對(duì)于LVEF降低、合并寬QRS 或預(yù)期心室起搏頻繁的患者而言是一種成熟的治療方法，但由于可能存在的冠狀靜脈竇導(dǎo)聯(lián)的位置不佳、左心室疤痕以及局部傳導(dǎo)延遲等原因，將近30%的患者會(huì)出現(xiàn)CRT 無(wú)應(yīng)答。

不同于傳統(tǒng)CRT 通過(guò)刺激普通心肌細(xì)胞來(lái)進(jìn)行緩慢的傳導(dǎo)，傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏利用自身心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的起搏模式使得電激動(dòng)可以快速傳遞，并保持窄QRS 患者或恢復(fù)寬QRS 患者的生理性電同步。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏治療心臟失同步心力衰竭的安全性和有效性[13,15,18-19]。相較于HBP，LBBAP 可以跨越心臟阻滯部位，同時(shí)伴有局部心室肌奪獲作為自身備份起搏，因此治療房室傳導(dǎo)疾病的成功率更高（HBP 成功率僅為52%～76%，而LBBAP 成功率為82%～93%；LBBP 的植入成功率為81%～93%，LVSP 植入成功率＞90%），LBBAP 的起搏閾值更低，并且在隨訪期間導(dǎo)聯(lián)參數(shù)更穩(wěn)定[18]。相較于雙心室起搏，LBBAP 可以降低心力衰竭住院及全因死亡復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，并且手術(shù)及透視時(shí)間更短，NYHA 心功能分級(jí)和LVEF 的改善更為顯著[20]。

4.3 LBBP 與LVSP 治療心力衰竭的效果比較

對(duì)于心力衰竭伴左束支阻滯的患者，無(wú)論是右心室起搏還是雙心室起搏均會(huì)導(dǎo)致心室失同步，因此都不是最佳的起搏方式。Zhang 等[21]將29 例患者分為L(zhǎng)BBP 組（n=15）和LVSP 組（n=14），研究結(jié)果顯示在有CRT 適應(yīng)證的心力衰竭伴左束支阻滯的患者中，LBBAP 顯著縮短了QRS 間期和左心室激動(dòng)時(shí)間。LBBP 和LVSP 都提供了接近生理性的左心室激動(dòng)，從而維持了左心室功能的穩(wěn)定，因此對(duì)于心力衰竭伴左束支阻滯患者，兩者都是有效的起搏方式。其中，LBBP 比LVSP 產(chǎn)生更好的心臟電機(jī)械再同步，更大程度地改善LVEF。這可能是因?yàn)橄噍^于LVSP，LBBP 通過(guò)直接刺激傳導(dǎo)系統(tǒng)，保留了正常的左心室激動(dòng)順序，達(dá)到媲美正常希浦系統(tǒng)下傳激動(dòng)左心室時(shí)的左心室內(nèi)同步性和更短的左心室動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，從而進(jìn)一步改善患者的LVEF[22]。因此，與LVSP 相比，LBBP 是更理想的CRT 起搏策略。但是LBBP 先激活左束支，再由室間隔內(nèi)從左向右緩慢激活右心室，導(dǎo)致心室間的電機(jī)械不同步程度增加。而LVSP 奪獲左心室間隔心肌，導(dǎo)致左至右心室間隔直接激活，因此左、右心室間較為同步，并且不會(huì)顯著延長(zhǎng)左心室側(cè)壁的去極化[23]，但此時(shí)左右心室內(nèi)并非真正意義上的同步。因此，LVSP 引起的室內(nèi)非同步化程度大于LBBP。

綜上，LBBP 有良好的室內(nèi)同步性，LVSP 有良好的室間同步性。因?yàn)閷?duì)于心力衰竭患者，實(shí)現(xiàn)最佳的左心室激活尤其重要，所以在對(duì)心力衰竭患者等進(jìn)行對(duì)左心室內(nèi)同步化高要求的CRT 操作時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮LBBP。而LVSP 植入操作相對(duì)簡(jiǎn)單[9]，無(wú)需多通道電生理儀器進(jìn)行操作，并且節(jié)省了測(cè)量參數(shù)的時(shí)間，因此在缺乏關(guān)鍵設(shè)備或時(shí)間有限的情況下，LVSP 可作為心臟起搏治療的一種備選方案。

4.4 LBBAP 的其他臨床應(yīng)用

右心室起搏是目前治療心動(dòng)過(guò)緩的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但其可能導(dǎo)致QRS 間期延長(zhǎng)、左心室失同步和心臟收縮功能障礙，從而增加心房顫動(dòng)和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[24]。這種非生理性心室起搏引起的心臟功能不全被定義為起搏性心肌病。這類患者通常擁有正常的心臟傳導(dǎo)功能，而這正是應(yīng)用LBBAP 治療的基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)，升級(jí)LBBAP 后的起搏性心肌病患者QRS 間期顯著縮短，LVEF 和NYHA 心功能分級(jí)也得到了明顯改善。這是因?yàn)長(zhǎng)BBAP 能夠奪獲傳導(dǎo)系統(tǒng)，使心臟保持生理激動(dòng)順序，從而減輕右心室起搏帶來(lái)的心力衰竭癥狀或新發(fā)心房顫動(dòng)、左心功能不全加重、心肌功能失調(diào)等問(wèn)題。并且，與右心室起搏相比，LBBAP 新發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，尤其是心室起搏負(fù)荷高的患者[25]。除此之外，LBBAP 還能夠逆轉(zhuǎn)右心室起搏導(dǎo)致的不同步所帶來(lái)的心力衰竭和心臟重構(gòu)[26]。綜上，LBBAP 是一種對(duì)心動(dòng)過(guò)緩患者具有良好電同步作用的、安全有效的起搏方式，但仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究比較升級(jí)LBBAP和升級(jí)CRT之間療效和遠(yuǎn)期預(yù)后的差異。

另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，LBBAP 可能通過(guò)減輕右心室負(fù)荷改善右心室功能，從而使射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者獲益[27]。然而，關(guān)于LBBAP 治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的遠(yuǎn)期療效還需要更大規(guī)模的研究進(jìn)一步觀察和評(píng)估。

5 LBBAP 的局限性和前景

LBBAP 仍具有一定的局限性。其表現(xiàn)在：（1）LBBP 和LVSP 均可能出現(xiàn)如右束支損傷、室間隔穿孔和導(dǎo)線脫位的并發(fā)癥。LBBP 的操作需要多通道電生理儀器以及反復(fù)測(cè)試起搏閾值和阻抗等，手術(shù)耗時(shí)較長(zhǎng)，因此并發(fā)癥的發(fā)生幾率增加[28]。為應(yīng)對(duì)這一難點(diǎn)，有學(xué)者提出了基于術(shù)中影像的LBBAP “九分法”。研究表明，九分法不僅可以快速實(shí)現(xiàn)左束支奪獲，還簡(jiǎn)化了LBBAP 的操作流程，甚至經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者不再需要多通道電生理儀器的監(jiān)測(cè)即可進(jìn)行操作[29]。另有研究顯示，三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)如KODEX-EPD 等可用于引導(dǎo)傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏的導(dǎo)線植入，大大減少X 線透視劑量和時(shí)間，并提供安全有效的解剖學(xué)參考[30-32]。（2）在進(jìn)行LBBP 時(shí)，因?yàn)闊o(wú)法在室間隔的右心室面標(biāo)測(cè)左束支電位，導(dǎo)致對(duì)左束支的精確定位變得困難。針對(duì)這個(gè)現(xiàn)象，Liu 等[33]探索了三尖瓣環(huán)顯像技術(shù)用于指導(dǎo)LBBP 的可行性和臨床價(jià)值。這一技術(shù)不僅能夠協(xié)助左束支的準(zhǔn)確定位，指導(dǎo)不同節(jié)段傳導(dǎo)路徑的選擇性起搏，還可顯著縮短手術(shù)時(shí)間和透視時(shí)間，大大簡(jiǎn)化手術(shù)流程。另有學(xué)者報(bào)道通過(guò)雙導(dǎo)線指導(dǎo)定位，即優(yōu)先選擇一根參數(shù)更佳的導(dǎo)線作為最終保留導(dǎo)線，另一根可移做心房起搏，在靠近希氏束區(qū)域的組織進(jìn)行交替定位標(biāo)測(cè)。雙導(dǎo)線定位更有效地提高了整體的手術(shù)效率，尤其是針對(duì)房室結(jié)消融，需糾正完全性左束支阻滯或閾值要求更高的患者[14]。（3）對(duì)于非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)延遲（NIVCD）患者，LBBP 只能糾正部分異常傳導(dǎo)或保持部分正常傳導(dǎo)。為攻克這個(gè)難題，有學(xué)者提出了LBBP 優(yōu)化模式（LBBP-Optimized CRT，LOT-CRT）進(jìn)行CRT，即聯(lián)合LBBP 和左心室外膜電極，從而達(dá)到更好的心臟再同步化效果[19]，這為NIVCD 患者提供了新的治療選擇。

大量臨床研究已證實(shí)LBBAP 技術(shù)具有安全性和穩(wěn)定性，然而針對(duì)LBBAP 治療合并左束支阻滯慢性心力衰竭的報(bào)道仍較少，仍以觀察性、小樣本、單中心研究為主，隨訪周期較短，證據(jù)等級(jí)不高，仍需要更多的多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估LBBP 和LVSP 長(zhǎng)期安全性和有效性的差異。

綜上所述，LBBAP 有望成為模擬生理激活的最佳起搏模式。隨著LBBAP 長(zhǎng)期植入成功率的進(jìn)一步提高，大量高質(zhì)量臨床研究的逐漸開(kāi)展和完成，LBBAP 在合并左束支阻滯的慢性心力衰竭患者中也將擁有更大的應(yīng)用前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突