CYP2C19基因型對急性心腦血管梗塞患者預后的影響

基金項目：1.鄂爾多斯市中心醫(yī)院院內課題項目（編號：EY2017005）；2.鄂爾多斯市產業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才團隊項目（編號：鄂人才辦通字［2016］11號）

作者簡介：曹美娜（1986.10-），女，內蒙古通遼人，碩士，技師，主管藥師，主要從事心腦血管病與腫瘤等相關用藥指導研究

通訊作者：高金亮（1976.9-），男，內蒙古鄂爾多斯人，博士，主任技師，教授，主要從事心腦血管病與腫瘤等相關用藥指導研究

摘要：目的" 探討急性心腦血管梗塞患者中CYP2C19基因多態(tài)性的分布特征及其檢測在臨床治療中的指導價值。方法" 選取2017年12月-2022年12月鄂爾多斯市中心醫(yī)院收治的225例急性心腦血管梗塞患者作為研究對象，檢測CYP2C19基因型，將患者按照對氯吡格雷代謝反應快慢不同分為A組（快代謝型）、B組（中間代謝型）、C組（慢代謝型）。所有患者均接受基礎對癥治療、支持治療及阿司匹林治療，給予常規(guī)劑量硫酸氫硫酸氫氯吡格雷（75 mg/d），比較三組生理生化指標、CYP2C19基因型及術后3個月內不良事件發(fā)生情況。結果" 三組各項生理生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；225例患者攜帶CYP2C19*2和*3突變雜合子的分別為84例和20例，攜帶CYP2C19*2和*3突變純合子的分別為13例和0例。A組*1/*1者104例，*1/*17者4例，B組*1/*2者79例，*1/*3者20例，*2/*17者5例，C組*2/*2者13例。B組心源性再住院發(fā)生率高于A組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三組其余不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論" 急性心腦血管梗塞患者術后應用硫酸氫氯吡格雷抗凝預后一定程度上受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，CYP2C19基因檢測對臨床術后抗血小板治療具有重要的指導價值，需要進一步的研究。

關鍵詞：CYP2C19基因；氯吡格雷；急性心腦血管梗塞

中圖分類號：R969" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.03.021

文章編號：1006-1959（2024）03-0109-05

Effect of CYP2C19 Genotype on the Prognosis of Patients with Acute Cardiovascular

and Cerebrovascular Infarction

CAO Mei-na1，LIU Xiao-ping2，ZHENG Yan-an3，YANG Fei-yu4，GAO Jin-liang1

（Laboratory of Molecular Medicine1，Department of Cardiovascular Medicine2，Department of Neurology3，

Department of Infection Control4，Ordos Central Hospital，Ordos 017010，Inner Mongolia，China）

Abstract：Objective" To investigate the distribution characteristics of CYP2C19 gene polymorphism in patients with acute cardiovascular and cerebrovascular infarction and its guiding value in clinical treatment.Methods" A total of 225 patients with acute cardiovascular and cerebrovascular infarction admitted to Ordos Central Hospital from December 2017 to December 2022 were selected as the research objects. The CYP2C19 genotype was detected. The patients were divided into group A （fast metabolic type）， group B （intermediate metabolic type） and group C （slow metabolic type） according to the speed of clopidogrel metabolic reaction. All patients received basic symptomatic treatment， supportive treatment and aspirin treatment， and received conventional dose of clopidogrel hydrogen sulfate （75 mg/d）. The physiological and biochemical indexes， CYP2 C19 genotype and adverse events within 3 months after operation were compared among the three groups.Results" There was no significant difference in physiological and biochemical indexes among the three groups （Pgt;0.05）. Among 225 patients， 84 patients and 20 patients carried CYP2C19*2 and *3 mutation heterozygotes respectively， and 13 patients and 0 patient carried CYP2C19*2 and *3 mutation homozygotes respectively. In group A， there were 104 patients of *1/*1 and 4 patients of *1/*17; in group B， there were 79 patients of *1/*2， 20 patients of *1/*3 and 5 patients of *2/*17; in group C， there is 13 patients of *2/*2. The incidence of cardiogenic rehospitalization in group B was higher than that in group A and group C， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of other adverse events among the three groups （Pgt;0.05）.Conclusion" The prognosis of clopidogrel bisulfate anticoagulation in patients with acute cardiovascular and cerebrovascular infarction is affected by CYP2C19 gene polymorphism to a certain extent. CYP2C19 gene detection has important guiding value for clinical postoperative antiplatelet therapy， which needs further research.

Key words：CYP2C19 gene;Clopidogrel;Acute cardiovascular and cerebrovascular infarction

急性心腦血管梗塞（acute cardiovascular and cerebrovascular infarction）屬于臨床常見病，其發(fā)病率、致殘率及死亡率均較高，且易復發(fā)與并發(fā)癥多，現(xiàn)如今更是趨于年輕化，危害十分嚴重[1，2]。抗血小板聚集的常規(guī)治療方法是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。氯吡格雷可以與血小板表面上的二磷酸腺苷選擇性地結合，控制血小板聚集[3]，但是仍有4%～30%患者治療后達不到預期療效，嚴重者會發(fā)生支架內血栓甚至死亡等不良事件[4，5]。除肥胖、糖尿病、吸煙、藥物間相互作用等冠心病相關危險因素外，直接參與藥物代謝的基因變異是產生患者個體差異的重要原因。主要因為氯吡格雷為前體藥物，其活化所需的肝藥酶CYP2C19基因中，*2（c.681G＞A；rs4244285）和*3（c.636G＞A；rs4986893）兩種等位基因的突變會降低甚至導致酶功能的喪失，從而影響其療效，致使部分患者存在氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）[6]。有報道顯示[7，8]，我國CYP2C19基因中*2和*3位點突變率超過50%。因此，探尋氯吡格雷抵抗相關因素以及探明CYP2C19相關基因型，用于指導臨床用藥尤為重要[9]。有研究顯示[10]，攜帶更多與治療中血小板反應性增加相關等位基因的患者更有可能經歷不良心血管事件。國內既往對CYP2C19基因分布特征與氯吡格雷抵抗相關性的研究多集中在急性冠脈綜合征以及部分腦梗死患者中，而關于兩者在急性心腦血管梗塞中的綜合性分析較少。為此，本研究回顧性分析鄂爾多斯地區(qū)225例急性心腦血管梗塞患者應用氯吡格雷后其代謝酶CYP2C19基因型的分布特征，探討氯吡格雷的臨床安全性，以期為指導急性心腦血管梗塞的個體化精準用藥提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料" 回顧性分析2017年12月-2022年12月就診于鄂爾多斯市中心醫(yī)院且術后使用阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療的心腦血管梗塞患者225例，年齡32～86歲，平均年齡（62.57±10.33）歲；男176例，女49例。不同CYP2C19基因型的患者對氯吡格雷代謝反應快慢也有所不同，據(jù)此，將上述患者分為A（快代謝組，108例）、B（中間代謝組，104例）和C（慢代謝，13例）三組。三組年齡、性別、民族等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2納入及排除標準" 納入標準：①急性心肌梗死或腦梗死患者；②均行CYP2C19基因多態(tài)性檢測；③無出血高風險。排除標準：①存在阿司匹林、氯吡格雷禁忌證或其它原因導致不能耐受者；②嚴重的肝或腎功能受損；③妊娠或哺乳期婦女；④合并惡性腫瘤。

1.3方法

1.3.1治療方案" 所有患者均接受基礎對癥治療和支持治療等，常規(guī)劑量服用阿托伐他汀/瑞舒伐他汀等冠心病二級預防藥物及低鹽低脂飲食治療。術前均確保阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷累計服用劑量≥300 mg，如不足術前12 h負荷至300 mg，術后維持氯吡格雷75 mg qd。

1.3.2 CYP2C19基因檢測" EDTA抗凝管采集患者靜脈全血約2 ml，充分混勻。提取DNA（北京天根生化科技有限公司），應用實時熒光定量PCR擴增方法在ABI7500儀器（Thermal Fisher公司）中進行CYP2C19基因檢測（武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司）。A組-*1/*1基因型（攜帶0個*2 、*3和*17等位基因）為快代謝型；B組-*2/*17、*1/*2或*1/*3基因型（攜帶1個*2或*3等位基因）為中間代謝型；C組-*2/*2、*2/*3或*2/*3基因型（攜帶2個*2或*3等位基因）為慢代謝型。

1.4觀察指標" 比較三組生理生化指標[紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、血紅蛋白（Hb）、空腹血糖（GLU）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血肌酐（Cr）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FBG）、凝血酶時間（TT）]、CYP2C19基因型分布及不良事件發(fā)生情況（主要包括：出血事件、缺血性腦卒中、心源性再入院、非致死性心梗、心源性死亡等）。

1.5統(tǒng)計學方法" 采用統(tǒng)計軟件SPSSPRO處理數(shù)據(jù)，計量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析法或秩和檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較用Pearson’s ？字2檢驗。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組生理生化指標比較" 三組各項生理生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2三組不良事件比較" 術后3個月，B組心源性再住院發(fā)生率高于A組、C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），三組其余不良事件比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3三組CYP2C19基因型分布" 225例中攜帶CYP2C19*2和*3突變雜合子的分別為84例和20例，攜帶CYP2C19*2和*3突變純合子的分別為13例和0例。A組108例（48.00%）患者中*1/*1者104例，*1/*17者4例，B組104例（46.22%）患者中*1/*2者79例，*1/*3者20例，*2/*17者5例，C組13例（5.88%）患者均為*2/*2，見表4。

3討論

約15%的氯吡格雷是由肝臟細胞色素P450酶CYP2C19在體內活化從而發(fā)揮抗血小板聚集作用[11]。CYP2C19的基因多態(tài)性表現(xiàn)出快、中、慢等多種代謝型，是造成氯吡格雷療效有差異的主要原因[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，221例患者快代謝型的分布頻率為48.00%（108例，*1/*1、*1/*17），中間代謝型為46.22%（104例，*1/*2、*1/*3 、*2/*17），慢代謝型為5.78%（13例，*2/*2），與既往研究報道人群分布大致吻合[13，14]。

研究顯示[15]，根據(jù)基因型的不同指導患者抗血小板個體化治療可以顯著降低不良事件的發(fā)生率。與野生型患者相比，攜帶*2和*3 缺失功能等位基因者，其氯吡格雷抵抗發(fā)生更多，并且其卒中、心肌梗死、支架內血栓形成甚至死亡等不良事件風險率明顯提高[16]。但氯吡格雷與CYP2C19基因多態(tài)性之間的關系尚存在爭議[17-20]。有研究顯示氯吡格雷藥效與CYP2C19基因多態(tài)性無明顯相關性[21-23]。

研究表明[24]，氯吡格雷的療效會受到多種因素的影響，包括患者年齡、肥胖、CYP2C19多態(tài)性等遺傳因素，以及藥物作用劑量與藥物間相互作用的藥物因素等。本研究顯示，三組治療后生理生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），故在此條件下可較單一的分析CYP2C19基因多態(tài)性對療效的影響。值得一提的是，本研究的結果初步提示CYP2C19基因型的分布與氯吡格雷療效并未受到民族因素的影響，但因納入蒙古族人數(shù)較少，這需要繼續(xù)收集標本驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C三組治療3個月后缺血性腦卒中、心肌梗死、出血及病死率等主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但B組心源性再住院率高于A組、C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由于臨床中*2或*3純突變缺失標本量過低，C組與A組間并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，需要繼續(xù)觀察研究。總而言之，CYP2C19基因檢測在指導氯吡格雷臨床應用中是有意義的，可以及時根據(jù)其結果對治療措施進行調整。

綜上所述，急性心腦血管梗塞患者術后應用硫酸氫氯吡格雷抗凝預后一定程度上受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，CYP2C19基因檢測對臨床術后抗血小板治療具有重要的指導價值。今后研究中，將通過擴大樣本量、聯(lián)合血小板功能學指標、健全臨床信息建立模型等手段，開展多中心、大樣本、隨訪時間更長的研究，以獲得更加科學和客觀的結果。

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收稿日期：2023-04-24；修回日期：2023-05-22

編輯/成森