FGF23/Klotho在2型糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松共病中的研究現(xiàn)狀

基金項(xiàng)目：四川省中醫(yī)藥管理局科學(xué)技術(shù)研究專項(xiàng)課題（編號(hào)：2020LC0215）

作者簡(jiǎn)介：付彩雯（1985.7-），黑龍江哈爾濱人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及代謝性疾病研究

通訊作者：吳艷（1974.1-），四川遂寧人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事糖尿病及代謝性疾病研究

摘要：2型糖尿病和骨質(zhì)疏松是主要的兩個(gè)代謝性疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)其發(fā)病率均呈逐漸增加的趨勢(shì)。而糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展均與鈣磷代謝密切相關(guān)。近年來，出現(xiàn)許多關(guān)于2型糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松共同發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）/Klotho軸是熱點(diǎn)之一，本文將對(duì)其在2型糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松中的作用進(jìn)行闡述，以期為糖尿病腎病患者早期預(yù)防或干預(yù)治療骨質(zhì)疏松提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：FGF23；Klotho；2型糖尿病腎病；骨質(zhì)疏松

中圖分類號(hào)：R587.2；R681" " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.03.037

文章編號(hào)：1006-1959（2024）03-0176-04

Research Status of FGF23/Klotho in the co-morbidities of Type 2 Diabetic Nephropathy

and Osteoporosis

FU Cai-wen，WU Yan

（Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，Suining Central Hospital，Suining 629000，Heilongjiang，China）

Abstract：Type 2 diabetes mellitus （T2DM） and osteoporosis are two major metabolic diseases. The incidence of both diseases increases with age. However， diabetic nephropathy is one of the major microvascular complications of diabetes， and the development of diabetic nephropathy and osteoporosis is closely related to calcium and phosphorus metabolism. In recent years， there have been many reports on the co-pathogenesis of diabetic nephropathy and osteoporosis. The fibroblast growth factor 23（FGF23）/Klotho axis is one of the hot spots， its role in type 2 diabetic nephropathy and osteoporosis will be discussed in this article in order to provide a new target for early prevention or intervention of osteoporosis in diabetic nephropathy patients.

Key words：FGF23;Klotho;Type 2 diabetic nephropathy;Osteoporosis

隨著社會(huì)人口老齡化，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)人口健康，影響生活質(zhì)量，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)的高發(fā)疾病。OP是以骨量丟失、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，可導(dǎo)致骨的脆性增加，甚至骨折的一種全身代謝性骨病。OP受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、激素水平、周圍環(huán)境及遺傳等多種因素共同影響。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的首位病因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于生活方式和環(huán)境改變，二者發(fā)病率逐年增加。但在OP早期患者往往無明顯的自覺癥狀，多在出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛或者脆性骨折時(shí)才被發(fā)現(xiàn)[1]。DN患者腎功能的下降可影響骨骼及血液中的鈣磷代謝，導(dǎo)致或加重OP。有流行病學(xué)研究表明[2]，與同年齡、同性別的人群比較，DN患者更容易發(fā)生OP。近年來，越來越多的研究表明OP和2型糖尿病腎病之間相互影響。而FGF23是近年來新發(fā)現(xiàn)可同時(shí)表達(dá)于骨和腎的重要因子，因此，本文將對(duì)FGF23在T2DM和OP中的作用進(jìn)行闡述，以期為DN患者早期預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

1 FGF23和Klotho的生物學(xué)特性

FGF23是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生的具有內(nèi)分泌功能的磷酸鹽激素，它在腎臟、唾液腺、胃、骨骼肌、大腦、乳腺、肝、心臟等也有少量表達(dá)。FGF23是FGF家族第23個(gè)被記載的蛋白質(zhì)，是FGF亞家族中的重要成員，其基因位于12p13染色體，含有3個(gè)外顯子，可編碼相對(duì)分子量為32 KD的蛋白質(zhì)。FGF23經(jīng)處理成為有活性的FGF23（intact FGF23，iFGF23），iFGF23被蛋白酶識(shí)別后降解為N端FGF23（nFGF23）和C端FGF23（cFGF23）。nFGF23可與FGF受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）相結(jié)合；cFGF23可與因子Klotho結(jié)合，形成FGF23-Klotho軸，參與調(diào)節(jié)骨礦物代謝[3]。

Klotho是在小鼠中發(fā)現(xiàn)的一種抑制衰老相關(guān)表型的基因，它位于13ｑ12染色體上，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，主要表達(dá)在腎臟的遠(yuǎn)曲小管、甲狀旁腺細(xì)胞和腦內(nèi)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞，包括膜鑲嵌型和分泌型兩類。膜鑲嵌型Klotho可作為FGF23的共受體調(diào)節(jié)腎臟磷酸鹽的分泌及活性維生素Ｄ的合成。分泌型Klotho蛋白可參與心血管疾病，能改善血管內(nèi)皮功能障礙及延遲血管鈣化[4]。Klotho的表達(dá)減少與氧化應(yīng)激、炎癥、加速衰老和腎纖維化有關(guān)[5，6]。

2糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松癥

T2DM患者體內(nèi)代謝的改變可引起鈣穩(wěn)態(tài)、骨骼代謝紊亂[7]，骨折的發(fā)生率增高[8]。DN患者由于體內(nèi)胰島素缺乏，體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂，機(jī)體負(fù)氮平衡，使骨膠原蛋白分解增加，合成減少，從而減少骨形成。DN患者體內(nèi)維生素D合成不足，缺乏維生素D亦可增加胰島素抵抗。胰島素對(duì)體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）有抑制作用，cAMP可刺激骨吸收，減少骨質(zhì)鈣鹽沉積。DN患者體內(nèi)cAMP活性增加，減少骨質(zhì)鈣鹽沉積，增加骨吸收，進(jìn)而可導(dǎo)致OP[9]。DN患者腎小管的濾過和重吸收功能障礙，重吸收鈣磷降低，尿鈣磷增加，刺激甲狀旁腺激素升高，造成繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)，骨吸收增加，骨礦化降低，骨量減少而發(fā)生OP[10]。此外，DN還會(huì)引起腎1-α羥化酶活性降低，使1，25（OH）2D3合成減少，導(dǎo)致鈣吸收障礙。可見，DN與OP關(guān)系密切，DN是促進(jìn)OP的關(guān)鍵因素。

3 FGF23/Klotho軸與2型糖尿病腎病

腎臟是FGF23的一個(gè)重要靶器官，已發(fā)現(xiàn)循環(huán)中FGF23水平的增加與糖尿病腎病、慢性腎臟疾病及心血管事件的進(jìn)展密切相關(guān)[11-13]。FGF23在糖代謝、脂肪代謝和血管性疾病中也發(fā)揮著重要作用[14]。FGF23需要在Klotho蛋白的存在下與FGFR結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功能。Klotho和FGF23的產(chǎn)生均受到多種因素調(diào)節(jié)，如高磷飲食及慢性高磷血癥可增高FGF23水平，1，25（OH）2D3可增加循環(huán)中的FGF23，也可增加腎臟Klotho基因表達(dá)。在不同病因?qū)е碌腃KD包括糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、梗阻性腎病、高血壓腎病、腎移植后慢性排異反應(yīng)等，腎臟Klotho蛋白的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)均下調(diào)，在CKD早期，患者血清中的Klotho蛋白已呈下降趨勢(shì)，是較早出現(xiàn)的生物學(xué)標(biāo)志物之一，且隨著CKD的進(jìn)展Klotho下降越明顯。Klotho蛋白與CKD鈣磷代謝中的關(guān)鍵因子FGF23關(guān)系密切，F(xiàn)GF23通過Klotho蛋白的介導(dǎo)發(fā)揮調(diào)節(jié)血磷的作用，而且Klotho可拮抗CKD進(jìn)程中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的激活及氧化應(yīng)激反應(yīng)從而保護(hù)腎臟[15]。

在2型糖尿病腎病的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)[16]，隨著腎臟疾病的進(jìn)展，尿蛋白增加，血清磷酸鹽水平升高，同時(shí)尿磷排泄減少，腎臟的FGF23 mRNA表達(dá)逐漸增加，而Klotho水平降低，提示早期糖尿病腎病患者血清FGF23增加可能是機(jī)體為使磷酸鹽水平維持正常的一個(gè)代償因素。體內(nèi)磷代謝主要是通過骨、甲狀旁腺和腎之間的相互協(xié)調(diào)達(dá)到。大部分磷酸鹽主要通過近端小管上皮細(xì)胞上鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi2（NaPi-2a 和NaPi-2a、NaPi-2c）介導(dǎo)的重吸收實(shí)現(xiàn)排泄，F(xiàn)GF23可直接或間接調(diào)控NaPi2活性，進(jìn)而影響磷酸鹽平衡。血磷水平升高時(shí)，F(xiàn)GF23可在富集Klotho蛋白的甲狀旁腺、腎臟等處發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，直接抑制近端小管刷狀緣上NaPi-2a和NaPi-2c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腎臟對(duì)磷的排泄，減少磷的重吸收[17]。FGF23還可通過抑制1，25（OH）2D3間接促進(jìn)尿磷排泄，誘導(dǎo)磷的負(fù)平衡[18]。

Inci A等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF23水平與糖尿病患者腎功能惡化有關(guān)，且在調(diào)整了主要混雜因素（如性別、年齡、蛋白尿）后這種關(guān)系仍存在。Yamada H等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF23水平隨糖尿病患者腎功能下降而升高，且CKD2期患者血清FGF23水平與CKD1期比較時(shí)已有所升，可見在DN初期FGF23即開始升高，提示其可以作為DN初期的有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。也有研究顯示[21]，F(xiàn)GF23與糖尿病腎病患者的eGFR呈負(fù)相關(guān)，而與糖化血紅蛋白、肌酐、膽固醇等代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，提示FGF23參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，且可能是預(yù)測(cè)DN進(jìn)展的一個(gè)有效的標(biāo)記物。Chen H等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔注射FGF23的C端尾部（FGF23C-tail）可改善db/db糖尿病小鼠模型腎臟的功能和形態(tài)學(xué)異常，該研究首次證明了FGF23C-tail對(duì)DN的保護(hù)作用。氧化應(yīng)激損傷在DN的進(jìn)展過程中起重要作用，抗氧化治療可以延緩腎功能的惡化。有研究表明[23]，Klotho具有抑制氧自由基產(chǎn)生、減少氧化應(yīng)激、保護(hù)腎功能及防止腎小管間質(zhì)纖維化的作用，Klotho基因表達(dá)上調(diào)可延緩腎功能惡化。

鑒于FGF23/Klotho在鈣磷代謝、血管鈣化、氧化應(yīng)激及RASS阻斷等方面有保護(hù)腎臟的作用，且在DN早期其表達(dá)已發(fā)生變化，因此，F(xiàn)GF23/Klotho在糖尿病腎病的早期診斷及糖尿病腎病治療上應(yīng)用前景廣泛，有望成為治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)。

4 FGF23/Klotho軸與骨質(zhì)疏松

OP的發(fā)生是骨重建過程失衡引起的，即成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成過程減慢或受抑制，破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收過程相對(duì)加快造成的，其中骨代謝生化指標(biāo)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。研究表明FGF家族成員中的FGF23在骨穩(wěn)態(tài)及骨調(diào)節(jié)中扮演了重要的角色[24，25]。正常情況下，F(xiàn)GF23在骨的表達(dá)量約為腎臟表達(dá)的30倍。骨骼是感知磷酸鹽變化并產(chǎn)生FGF23的主要組織。但在CKD中，F(xiàn)GF23也是調(diào)節(jié)磷酸穩(wěn)態(tài)的一種重要的標(biāo)志物[26]。FGF23可能參與CKD相關(guān)的骨代謝和骨骼疾病的病理生理過程，F(xiàn)GF23過表達(dá)可以抑制體外成骨細(xì)胞的分化和基質(zhì)的礦化[24]，F(xiàn)GF23缺陷小鼠呈現(xiàn)骨礦化受損[25]。

多變量線性回歸分析表明[27]，可溶性Klotho與衰老和FGF23水平降低顯著相關(guān)，且骨質(zhì)疏松可影響Klotho和FGF23水平。FGF23在Klotho蛋白協(xié)助下抑制腎臟對(duì)磷酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿磷的排泄，調(diào)節(jié)血磷平衡，同時(shí)FGF23/Klotho還影響維生素D和甲狀旁腺素（PTH）的合成與分泌，間接影響骨質(zhì)礦化。Klotho和FGFR均可在甲狀旁腺組織表達(dá)。FGF23與甲狀旁腺上的FGFR-Klotho復(fù)合物結(jié)合，通過活化絲裂原活化蛋白激酶旁路發(fā)揮對(duì)甲狀旁腺合成的調(diào)控作用。FGF23不僅可以促進(jìn)腎臟對(duì)磷的排泄，還可以減少腸道對(duì)1，25（OH）2D3的重吸收，從而導(dǎo)致血磷水平下降、尿磷水平增加、1，25（OH）2D3水平降低，進(jìn)而影響骨質(zhì)礦化。Klotho缺乏時(shí)FGF23與FGFR親和力下降，可抑制FGFR磷酸化，使骨基質(zhì)礦化能力下降。而FGF23的過度表達(dá)則可抑制成骨細(xì)胞的分化，說明FGF23不僅參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)，亦可能參與OP發(fā)生發(fā)展的過程調(diào)節(jié)。研究表明FGF23與骨代謝標(biāo)記物和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[28]。FGF23及Klotho通過負(fù)向調(diào)控鈣、磷、1，25（OH）2D3的水平，發(fā)揮其對(duì)骨代謝尤其是抑制成骨的作用，從而參與OP的發(fā)生。

5 FGF23/Klotho 軸與2型糖尿病腎病及骨質(zhì)疏松的共同機(jī)制

T2DM和OP是主要的兩個(gè)代謝性疾病，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸升高。DN是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，腎功能的下降可影響骨骼及血液中的鈣磷代謝，導(dǎo)致或加重骨質(zhì)疏松。長(zhǎng)期的骨代謝異常會(huì)引起血鈣磷異常、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D3代謝異常、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形及骨折，還會(huì)引發(fā)血管鈣化、心血管事件，增加CKD患者的病死率。

FGF23是近年來新發(fā)現(xiàn)的可同時(shí)表達(dá)于骨和腎臟的重要因子。有研究表明[20，21]，F(xiàn)GF23與糖尿病腎病的進(jìn)展呈正相關(guān)。2009年美國(guó)腎臟病預(yù)后生存指南中的礦物質(zhì)和骨代謝指南指出[27]，F(xiàn)GF23是血磷的主要調(diào)節(jié)因子，可作為預(yù)測(cè)CKD進(jìn)展和CKD透析患者死亡的生物學(xué)標(biāo)志，并可能成為指導(dǎo)礦物質(zhì)和骨代謝調(diào)控的指標(biāo)。研究顯示[25]，F(xiàn)GF23/klotho軸在慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝中起關(guān)鍵作用，Klotho蛋白是FGF23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子，F(xiàn)GF23通過Klotho蛋白的介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。

FGF23不僅是CKD鈣磷代謝中的關(guān)鍵因子，也是監(jiān)測(cè)CKD進(jìn)展的一個(gè)重要指標(biāo)和獨(dú)立危險(xiǎn)因子。體內(nèi)維生素D可誘導(dǎo)FGF23的產(chǎn)生，F(xiàn)GF23在Klotho的輔助下可通過抑制維生素D的合成和促進(jìn)維生素Ｄ的分解調(diào)控維生素D的代謝平衡。升高的PTH可誘導(dǎo)FGF23表達(dá)增加，F(xiàn)GF23也可抑制PTH的合成和分泌，從而形成FGF23/Klotho介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路，形成調(diào)節(jié)磷酸鹽內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的骨骼－腎臟－甲狀旁腺內(nèi)分泌軸[29]，在鈣、磷酸鹽代謝平衡及維持骨骼健康中扮演重要角色。FGF23可能參與2型糖尿病腎病患者的骨代謝和骨骼疾病的病理生理過程。有研究顯示[30]，2型糖尿病腎病患者不同臨床分期的骨密度指標(biāo)差異顯著，隨著腎功能下降，骨質(zhì)丟失程度加重，松質(zhì)骨T值及皮質(zhì)骨T值增高，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加；與此同時(shí)，F(xiàn)GF23升高，提示FGF23表達(dá)與DN患者臨床分期密切相關(guān)，且腎病患者病情嚴(yán)重程度與OP密切相關(guān)。FGF23/Klotho軸在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝，同時(shí)還影響維生素D和甲狀旁腺素的合成與分泌。腎臟和骨骼之間由處于中心位置的FGF23/Klotho軸通過參與調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝，從而在DN及OP中發(fā)揮其調(diào)控作用。

6總結(jié)

FGF23/Klotho是骨代謝及礦物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，在糖脂代謝及腎臟疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。FGF23/Klotho調(diào)節(jié)的鈣磷代謝紊亂是DN及OP發(fā)生的共同途徑，但具體的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。FGF23/Klotho軸有望為T2DM患者OP的防治提供新靶點(diǎn)，也可幫助闡明二者共病的分子機(jī)制，從而更好地指導(dǎo)人們?cè)缙诜乐蜲P和DN。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lee J，Vasikaran S.Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of osteoporosis[J].Ann Lab Med，2012，32（2）：105-112.

[2]Montalcini T，Gallotti P，Coppola A，et al.Association between low C-peptide and low lumbar bone mineral density in postmenopausal women without diabetes[J].Osteoporos Int，2015，26（5）：1639-1646.

[3]Richter B，F(xiàn)aul C.FGF23 Actions on Target Tissues-With and Without Klotho[J].Front Endocrinol （Lausanne），2018，9：189.

[4]Hu MC，Shi M，Zhang J，et al.Klotho： a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule[J].FASEB J，2010，24（9）：3438-3450.

[5]Galliera E，Marazzi MG，Gazzaruso C，et al.Evaluation of circulating sRAGE in osteoporosis according to BMI， adipokines and fracture risk： a pilot observational study[J].Immun Ageing，2017，14：13.

[6]Silver J，Naveh-Many T.FGF23 and the parathyroid[J].Advances in experimental medicine and biology，2012，728：92-99.

[7]Eller-Vainicher C，Cairoli E，Grassi G，et al.Pathophysiology and Management of Type 2 Diabetes Mellitus Bone Fragility[J].J Diabetes Res，2020，2020：7608964.

[8]Compston J.Type 2 diabetes mellitus and bone[J].J Intern Med，2018，283（2）：140-153.

[9]Siddappa R，Mulder W，Steeghs I，et al.cAMP/PKA signaling inhibits osteogenic differentiation and bone formation in rodent models[J].Tissue Eng Part A，2009，15（8）：2135-2143.

[10]周相娟，鄭立強(qiáng)，金秀平.106例2型糖尿病患者骨密度變化的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（21）：2717-2718.

[11]Wolf M.Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2010，21（9）：1427-1435.

[12]Seiler S，Heine GH，F(xiàn)liser D.Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease[J].Kidney Int Suppl，2009（114）：S34-S42.

[13]Titan SM，Zatz R，Graciolli FG，et al.FGF-23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6（2）：241-247.

[14]Galliera E，Marazzi MG，Gazzaruso C，et al.Evaluation of circulating sRAGE in osteoporosis according to BMI， adipokines and fracture risk： a pilot observational study[J].Immun Ageing，2017，14：13.

[15]Perico N，Remuzzi G，Benigni A.Aging and the Kidney[J].Current Opinionin Nephrology and Hypertension，2011，20：312.

[16]Zanchi C，Locatelli M，Benigni A，et al.Renal expression of FGF23 in progressive renal disease of diabetes and the effect of ACE inhibitor[J].PLoS One，2013，8（8）：e70775.

[17]Kuro-o M.Klotho as a regulator of fibroblast growth factor signaling and phosphate/calcium metabolism[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2006，15（4）：437-441.

[18]Nakai K，Komaba H，F(xiàn)ukagawa M.New insights into the role of fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease[J].J Nephrol，2010，23（6）：619-625.

[19]Inci A，Sari F，Olmaz R，et al.Soluble Klotho levels in diabetic nephropathy： relationship with arterial stiffness[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（15）：3230-3237.

[20]Yamada H，Kuro-O M，Hara K，et al.The Urinary Phosphate to Serum Fibroblast Growth Factor 23 Ratio Is a Useful Marker of Atherosclerosis in Early-Stage Chronic Kidney Disease[J].PLoS One，2016，11（8）：e0160782.

[21]El-Saeed AM，El-Mohasseb GF.Circulating Fibroblast Growth Factors 21 and 23 as Biomarkers of Progression in Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes with Normoalbuminuria[J].Egypt J Immunol，2017，24（2）：93-99.

[22]Chen H，Li J，Zhang D，et al.Role of the fibroblast growth factor 19 in the skeletal system[J].Life Sci，2021，265：118804.

[23]Zhang X，Guo K，Xia F，et al.FGF23C-tail improves diabetic nephropathy by attenuating renal fibrosis and inflammation[J].BMC Biotechnol，2018，18（1）：33.

[24]Wang H，Yoshiko Y，Yamamoto R，et al.Overexpression of fibroblast growth factor 23 suppresses osteoblast differentiation and matrix mineralization in vitro[J].J Bone Miner Res，2008，23（6）：939-948.

[25]Sitara D，Razzaque MS，Hesse M，et al.Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis， and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice[J].Matrix Biol，2004，23（7）：421-432.

[26]Jüppner H.Phosphate and FGF-23[J].Kidney Int，2011，79121：S24-S27.

[27]Uhlig K，Berns JS，Kestenbaum B，et al.KDOQI US commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis， Evaluation， and Treatment of CKD-Mineral and Bone Disorder （CKD-MBD）[J].Am J Kidney Dis，2010，55（5）：773-799.

[28]Kanda E，Yoshida M，Sasaki S.Applicability of fibroblast growth factor 23 for evaluation of risk of vertebral fracture and chronic kidney disease-mineral bone disease in elderly chronic kidney disease patients[J].BMC Nephrol，2012，13：122.

[29]Khundmiri SJ，Murray RD，Lederer E.PTH and vitamin D[J].Compr Physiol，2016，6（2）：561-601．

[30]韓冬梅，毛維維，鞏偉偉，等.2型糖尿病腎病患者臨床分期與骨質(zhì)疏松及生長(zhǎng)因子的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2020，37（9）：1297-1299.

收稿日期：2023-02-09；修回日期：2023-03-02

編輯/王萌