炎癥因子在艾滋病合并淋巴瘤中的作用研究現況

基金項目：云南省科技廳重大專項計劃（編號：202102AA310005-011）

作者簡介：陳星妤（1996.6-），女，四川成都人，碩士研究生，主要從事流行病學研究

通訊作者：汪習成（1966.6-），男，江蘇徐州人，博士，主任醫師，主要從事傳染病相關方向研究

摘要：艾滋病相關淋巴瘤（ARL）是當今HIV/AIDS患者最常見的惡性腫瘤之一。IL-6是一種多效免疫調節活性的細胞因子，IL-6與腫瘤的發生發展、侵襲、轉移及預后有密切關系。CRP是一個敏感的炎癥指標，在感染發生早期就可升高，其在肝細胞中合成，主要是由于機體發生感染后通過IL-6、TNF-α等細胞因子誘導而合成。PCT可以作為一種全身炎癥反應的生物標志物，臨床上常用于鑒別細菌性感染和其他炎癥感染。D-二聚體（D-D）是纖維蛋白形成和降解的敏感指標，手術、惡性腫瘤及腎功能不全等因素都可導致D-D升高。本文對IL-6、CRP、PCT和D-D對腫瘤特別是淋巴瘤作用的研究現況做一綜述，以期為探討上述炎癥因子在艾滋病合并淋巴瘤中的作用提供參考。

關鍵詞：艾滋病；淋巴瘤；白介素6；C反應蛋白；降鈣素原；D二聚體

中圖分類號：R512.91；R733.1" " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.02.038

文章編號：1006-1959（2024）02-0180-05

Research Status of the Role of Inflammatory Factors in AIDS Complicated with Lymphoma

CHEN Xing-yu1，2，MIN Hai-yan2，TAO Peng-fei2，QIAN Chuan2，WANG Xi2，WANG Xi-cheng2

（1.School of Public Health，Dali University，Dali 671003，Yunnan，China;

2.Department of Infectious Diseases，Yunnan Provincial Infectious Disease Hospital，Kunming 650301，Yunnan，China）

Abstract：AIDS-related lymphoma （ARL） is one of the most common malignant tumors in HIV/AIDS patients. IL-6 is a cytokine with pleiotropic immunomodulatory activity， which is closely related to the occurrence， development， invasion， metastasis and prognosis of tumors. CRP is a sensitive inflammatory marker， which can be increased in the early stage of infection， and is synthesized in hepatocytes， mainly due to the induction of cytokines such as IL-6 and TNF-α after infection. PCT can be used as a biomarker of systemic inflammatory response， which is commonly used to identify bacterial infections and other inflammatory infections. D-dimer（D-D） is a sensitive indicator of fibrin formation and degradation. Factors such as surgery， malignant tumors and renal insufficiency can lead to an increase in D-dimer. This article reviews the effects of IL-6， CRP， PCT and D-D on tumors， especially lymphoma， in order to provide a reference for exploring the role of the above inflammatory factors in AIDS complicated with lymphoma.

Key words：AIDS;Lymphoma;Interleukin-6;C-reactive protein;Procalcitonin;D-dimer

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染造成機體免疫功能缺陷引起的一種慢性傳染病，其會導致一系列機會性感染和惡性腫瘤的發生[1]。淋巴瘤（lymphoma）是一組起源于淋巴細胞或者組織細胞的血液系統惡性腫瘤，主要發生于淋巴結及其他淋巴組織中。艾滋病相關淋巴瘤（HIV/AID related lymphoma，ARL）是當今HIV/AIDS患者最常見的惡性腫瘤之一。艾滋病毒攜帶者（PLWH）非霍奇金淋巴瘤（NHL）的標準化發病率（SIR）估計比非HIV感染人群高23～353倍。美國國家癌癥研究所2018年最新統計數據顯示[2]，NHL發病率超過卡波西肉瘤（KS），成為發病率最高的HIV感染相關腫瘤，其中彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt）占HIV相關淋巴瘤的60%以上。因而，關于艾滋病患者淋巴瘤的診療工作非常重要。白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和D-二聚體（D-D）是目前臨床上常用的炎癥指標，研究發現[3-5]，這些炎癥相關細胞因子水平與淋巴瘤的嚴重程度及預后存在一定關系。本文主要探討IL-6、CRP、PCT和D-D與艾滋病合并淋巴瘤的相關性，以期在一定程度上為艾滋病合并淋巴瘤早期臨床診斷、設計治療方案及判斷預后提供一定參考。

1 IL-6與艾滋病合并淋巴瘤的關系

IL-6是一種多效免疫調節活性的細胞因子，可由成纖維細胞、單核細胞和T細胞等多種細胞產生，具有多重性和復雜性，是功能最為廣泛的細胞因子之一。它可以調節多種生理功能，包括淋巴細胞的發育分化、細胞增殖、細胞存活和改善凋亡信號，在免疫調節、炎癥和腫瘤形成等方面起到重要作用。由腫瘤細胞自分泌產生的IL-6與腫瘤的發生發展、侵襲、轉移及預后有著密切關系[6]。IL-6是一種人體產生的正常生理物質，但如果它的濃度過高則會導致慢性炎癥性疾病的發生，如由病毒性肝炎、腸易激綜合征、結腸炎以及胰腺炎引起的疾病，都是與腫瘤疾病密切相關的前驅綜合征。上述證據表明IL-6與許多類型的癌癥存在很強的相關性。

IL-6可以通過JAK/STAT信號通路、Ras/Ｅrk信號通路和PI3K介導的信號通路調控腫瘤細胞周期、調節癌基因表達、促進腫瘤血管的生成、促進腫瘤的侵襲轉移，在許多腫瘤的癌變過程中發揮作用[7]。在腫瘤微環境中，IL-6可誘導免疫反應，導致淋巴細胞增生異常[8]。淋巴瘤患者血清IL-6水平的高低與腫瘤負荷有關，IL-6濃度的升高提示腫瘤細胞的高侵襲性和骨髓侵犯，IL-6水平越高，患者預后情況和生存狀況越差，因此血清IL-6濃度檢測有助于判斷患者的臨床分期、腫瘤負荷及患者預后[9-12]。同時，Ndede I等[13]通過對104例兒童淋巴瘤患者的研究發現，伯基特淋巴瘤患者的IL-6水平相對高于非伯基特淋巴瘤患者。李欣[14]通過病例對照研究發現，HIV感染者外周血IL-6水平與健康人群有所差異，在發生感染后患者外周血IL-6水平急劇升高，隨著病情的加重，IL-6水平將繼續升高。在多種腫瘤當中IL-6均有所升高，且升高水平與腫瘤嚴重程度相關，IL-6水平可成為判斷患者疾病狀態的參考指標。

2 CRP與艾滋病合并淋巴瘤的關系

CRP是一個敏感的炎癥指標，在感染發生早期就可升高，其在肝細胞中合成，主要是由于機體發生感染后通過IL-6、TNF-α等細胞因子誘導而合成。通過Hs-CRP 水平增高，可以得知炎癥相關細胞因子如IL-6、TNF-α等的存在。這些炎癥因子在多種腫瘤疾病中都具有較高水平，其具有促進腫瘤生長、增殖、轉移的作用，并且這些炎癥因子也可以刺激肝細胞合成CRP[15]。因此，多種腫瘤疾病的患者體內hs-CRP水平都可能升高[16]。通過血清CRP水平的動態變化可以在一定程度上預測感染性疾病的預后和復發，CRP水平恢復正常可以作為停藥的指標之一[17]。

通過測定一部分兒童尤文肉瘤、早期乳腺癌和肝癌等實體瘤患者血清CRP后發現，CRP增高的腫瘤患者的生存率低于CRP正常的患者[18-20]。因此，CRP可以作為一項判斷患者生存率的指標。一項大樣本的前瞻性隊列研究顯示[21]，血清CRP水平與惡性腫瘤發生風險與不同遺傳風險有關，主要影響低、中遺傳風險人群，這類人群中隨著CRP水平升高，惡性腫瘤發生風險隨之增加，而在高遺傳風險人群中CRP與惡性腫瘤發病風險的關聯效應較弱。在結外NK/T淋巴瘤患者中，血清CRP水平升高與其不良臨床特征有關[22]。在一項120例NHL患者的血清學研究中發現[23]，CRP是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的獨立預測因子，具有高靈敏度和特異性，CRP能夠預測NHL患者的生存狀態。NHL患者血清CRP水平與健康人群相比有所升高。

CRP是一種急性時相反應蛋白，是機體炎癥反應的非特異性標記物，在腫瘤形成早期，炎性細胞釋放生長和生存因子，促進血管和淋巴管生成，產生促腫瘤作用。CRP水平升高，患者發生惡性腫瘤風險隨之增加。對于淋巴瘤患者而言，血清CRP水平與疾病臨床特征及預后有關，其可能作為淋巴瘤發生發展的監測指標，病理學與血清學指標聯合運用可提升臨床診斷效率。

3 PCT與艾滋病合并淋巴瘤的關系

PCT是無激素活性的降鈣素前體物質，由116個氨基酸組成，主要由甲狀腺C細胞合成分泌。同時，PCT也由肺和腸的神經內分泌細胞產生，以應對機體發生的炎癥或感染，所以它可以作為一種全身炎癥反應的生物標志物，臨床上常用于鑒別細菌性和其他炎癥感染。在慢性非特異性炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病當中，PCT濃度一般不升高或輕度升高。

淋巴瘤患者可能會因局部或血液感染而出現感染性發熱，特別是在接受化療后出現免疫抑制時，或者也可能會出現由淋巴瘤本身引起的非感染性發熱。感染性發熱與非感染性發熱的臨床癥狀有所差異，出現非感染性發熱的患者對抗生素不太敏感，如果錯誤使用抗生素可能會導致患者出現更劇烈的發熱。Matzaraki V等[24]通過前瞻性研究，將患者分為淋巴瘤組和感染組，發現PCT是區分感染性發熱與和腫瘤相關發熱的可靠標志物。感染性發熱組PCT升高明顯，而非感染性發熱組PCT升高不明顯。由于PCT水平在受到刺激后4 h內增加，在大約6 h達到峰值，所以醫生可以根據其水平變化在短時間內做出判斷，并且它的半衰期約為25～30 h，其水平的迅速下降表明感染對治療有反應，從而幫助臨床醫生更早做出停用抗生素的決定。

PCT作為一種免疫調節蛋白，是目前臨床上較為常用的炎癥檢測指標之一，當患者血清PCT水平顯著升高時，可能提示發生感染。同時，在淋巴瘤診治過程中，患者經常出現發熱癥狀，PCT水平能幫助臨床醫生判斷其發熱性質并指導合理用藥。因此，臨床上測定血清PCT水平對疾病的診斷、治療與預后有重要意義。研究表明[25]，PCT血清水平與癌癥患者疾病分期有關，并且其水平在有轉移的癌癥患者中顯著升高，特別是在有全身轉移疾病的患者中。可見，PCT血清水平可以作為腫瘤疾病進展的早期指標。神經內分泌腫瘤，如髓樣甲狀腺癌、肺小細胞癌、類癌、嗜鉻細胞瘤和胰島腫瘤可能表現出血清PCT升高，并且已發現血清PCT水平與腫瘤的臨床病程有關[26]。近年來研究發現，PCT在肺癌、肝癌等腫瘤診斷中存在一定價值，并且它可以通過促進增殖基因的表達，導致腫瘤細胞轉移復發的風險增加。Carnino L等[27]發現PCT雖然不是血液腫瘤的有效預測標志物，但它可能有助于臨床評估患者腫瘤風險。同時，NHL患者血清PCT濃度增加提示感染發生，其顯著增高往往預示著血流感染或膿毒癥性休克等不良結果[28]。PCT水平與淋巴瘤細胞類型、惡性程度相關，PCT低的患者預后和生存結局較好[29]。

4 D-D與艾滋病合并淋巴瘤的關系

D-D是交聯纖維蛋白經纖溶酶水解后一種特異性的降解產物，是纖維蛋白形成和降解的敏感指標。手術、惡性腫瘤及腎功能不全等因素都可導致D-D升高。目前其主要用于臨床診斷和監測彌漫性血管內凝血（DIC）及血栓性疾病病情。

D-D已經被證明可以預測慢性HIV-1感染的臨床疾病結果。在SMART研究中，D-D與全因死亡率密切相關，ART中斷后D-D水平升高從而進一步增加死亡風險。停止ART可能導致D-D水平升高，這為那些中斷慢性感染治療而出現不良后果的案例提供了解釋[30]。在晚期HIV患者中，治療前D-D水平的升高可以預測開始ART后患者早期死亡率和艾滋病事件的發生[31]。

近年來有研究顯示[32]，D-D可以預測膿毒癥患者菌血癥的存在，并且其水平與膿毒癥的嚴重程度相關，膿毒血癥患者由于全身炎癥反應導致血液高凝狀態，凝血和纖溶系統激活可導致體內大量D-D的產生。惡性腫瘤通常伴有凝血活化和生長過程中血液高凝狀態的發生。腫瘤細胞通過釋放促炎癥和促血管生成細胞因子或直接與血管壁和血細胞相互作用，引起凝血功能的紊亂[33]。也有證據表明抗凝治療可以降低癌癥的發病率和死亡率[34]。在一些惡性腫瘤中，過度凝血的程度與腫瘤分期和預后有關。

通過分析113例DLBCL患者的臨床資料發現[35]，D-D水平與病情嚴重程度成正比，在第一個化療周期結束后，D-D和LDH水平急劇下降，可能是由于化療后腫瘤負荷減輕導致。D-D可作為DLBCL患者高腫瘤負荷的標志物和潛在的預后篩查工具，特別是對于LDH值異常的老年人，D-D可以更準確地預測預后。Ay C等[36]的研究發現，D-D水平升高將導致多種腫瘤患者的不良預后以及死亡風險增加，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌等實體瘤以及血液系統惡性腫瘤，如急性髓系白血病。HIV感染免疫抑制程度越高，hs-CRP和D-D越高[37]。NHL患者血液中CRP和D-D升高，并且D-D水平與病情嚴重程度相關[38]。可見，D-D水平升高會導致淋巴瘤患者產生不良預后。

5總結

淋巴瘤是發病率最高的艾滋相關腫瘤，由于淋巴瘤發病隱匿、早期表現不明顯等導致診治目前依然存在諸多困難。在評估患者預后方面，以DLBCL為例，IPI評分作為金標準為制定患者治療方案等提供參考，在診斷過程中起到重要作用。目前國內外相關研究表明血清IL-6、CRP、PCT、D-D水平與多種腫瘤存在相關性，其在淋巴瘤中的作用也有相關研究，IL-6、CRP、PCT和D-D可能成為評估機體腫瘤負荷及預后的指標，在診療過程中可以與IPI評分結合進行判斷，具有一定臨床意義。隨著cART治療的運用，艾滋病患者生存時間顯著延長，由于生存時間延長，多種惡性腫瘤的發病率也在增加。在開始抗逆轉錄病毒治療（ART）之前，血清IL-6、CRP和D-D的升高會導致艾滋病相關事件發生和死亡風險增加，預示患者的不良結局。因此，在治療前測定它們的水平有助于對患者進行風險分層。臨床上通過血清IL-6、CRP、PCT、D-D水平的高低判斷HIV感染者淋巴瘤腫瘤負荷、預后情況等具有一定可行性。但是目前針對艾滋病合并淋巴瘤患者血清炎癥因子水平研究的相關文獻較少，具體作用還有待進一步探索。

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收稿日期：2023-06-14；修回日期：2023-07-24

編輯/王萌