腔內灌注治療惡性胸腔積液的研究現狀

作者簡介：雷希君（1996.11-），女，湖北武漢人，碩士研究生，住院醫師，主要從事胸腔灌注治療臨床研究

通訊作者：羅利瓊（1977.10-），女，湖北武漢人，博士，主任醫師，碩士生導師，主要從事分子靶向治療和免疫治療

摘要：惡性胸腔積液（MPE）是惡性腫瘤常見的相關并發癥，一旦出現就提示病情進入了惡化階段，臨床治療存在非常大的困難，因?？砂殡S引起胸痛胸悶、喘氣等多種癥狀，耐受力明顯下降，嚴重影響患者的生存質量及預后。目前，胸腔內直接局部灌注抗腫瘤藥物的治療方法應用較為廣泛。本文從胸膜硬化劑、熱療、化療藥物、生物免疫抑制劑、中藥制劑、抗血管生成劑及載藥囊泡等方面入手，分析各類藥物的特點及臨床應用，以期為未來MPE的研究及治療提供一定的參考依據。

關鍵詞：灌注治療；惡性胸腔積液；囊泡；熱療；恩度

中圖分類號：R734.3" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.03.039

文章編號：1006-1959（2024）03-0184-05

Research Status of Intracavitary Perfusion in the Treatment of Malignant Pleural Effusion

LEI Xi-jun，LUO Li-qiong

（Department of Oncology，Tianyou Hospital，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430064，Hubei，China）

Abstract：Malignant pleural effusion（MPE） is a common complication of malignant tumors. Once it occurs， it indicates that the condition has entered a stage of deterioration. There are great difficulties in clinical treatment. Because it can often be accompanied by chest pain， chest tightness， wheezing and other symptoms， the tolerance is significantly reduced， which seriously affects the quality of life and prognosis of patients. At present， the treatment of intrapleural direct local perfusion of antitumor drugs is widely used. In this paper， the characteristics and clinical application of various drugs are analyzed from the aspects of pleural sclerosing agent， hyperthermia， chemotherapeutic drugs， biological immunosuppressive agents， traditional Chinese medicine preparations， anti-angiogenic agents and drug-loaded vesicles， in order to provide some reference for the future research and treatment of MPE.

Key words：Perfusion therapy;Malignant pleural effusion;Vesicles;Heat treatment;Endostatin

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）主要是因各種惡性腫瘤侵襲胸膜導致胸水產生機制紊亂引起的[1-3]。MPE患者通常預后較差，中位生存期僅為3～12個月，胸腔積液帶來的壓迫癥狀使腫瘤患者活動耐受力進行性下降，嚴重影響患者的生活質量及預后[4-6]，目前臨床上治療MPE的效果欠佳，尤其是一些頑固性MPE的患者，治療方案也較雜亂，主要是由于藥物種類多、藥物應用持續時間及劑量沒有統一的標準，對治療的效果無法統一評估，這并不利于MPE的有效治療及管理，所以如何安全有效地治療MPE仍是一個大的挑戰。臨床上，胸腔內直接局部灌注抗腫瘤藥物的治療方法較常見，與單純的反復穿刺抽液及固定胸膜相比，局部灌注藥物對胸腔積液的控制更有利，且對原有的腫瘤也有幫助[7]。故本文對目前臨床上已有且常用于胸腔內灌注治療的藥物作一綜述，為MPE的治療及研究提供一定參考。

1普通胸腔穿刺抽液及胸膜硬化劑胸腔灌注

胸腔穿刺抽液作用效果直接，能使因胸腔積液壓迫導致胸悶喘氣癥狀的患者癥狀得到迅速的緩解，但抽液后1個月內的復發率可達到90%以上[8]，且反復穿刺抽液還會導致纖維化及粘連等問題，感染風險直線上升，即并未從根本上解決問題，治標不治本。臨床上常用且有效的胸膜硬化劑是滑石粉，其治療成功率可達90%左右[9]。但有研究報道[10]，患者在治療后可出現胸痛及低氧血癥等癥狀，并且1%～9%的患者會出現急性呼吸窘迫綜合征或致死性的呼吸衰竭等嚴重不良反應。雖有研究證實滑石粉胸膜固定術是內科保守治療的金標準，但同時有研究質疑了其安全性及有效性，腫瘤阻塞氣管、胸腔內巨大腫塊、包裹性積液，滑石粉治療易失敗，效果無效，還有一些胸膜明顯增厚及大量氣胸者，滑石粉的治療效果甚小。目前臨床上此方法的應用在逐漸減少，地位也在被弱化，且胸膜硬化劑的選擇尚無確切的臨床研究證明。

2熱灌注治療

熱灌注治療的主要原理是利用不同細胞間所能耐受的溫度閾值不同，非腫瘤細胞即正常組織細胞與腫瘤細胞之間存在明顯溫度耐受差異。據具體研究顯示[11，12]，正常機體細胞的溫度閾值能達到47 ℃的高溫，而腫瘤細胞所能耐受的溫度最高只能達到43 ℃，當溫度在42.5 ℃～43 ℃時，不會對機體的正常組織造成較大的損害，且機體有一定的自我恢復能力，而腫瘤組織是非正常發育的機體組織，所以不能耐受此溫度范圍，其生長會受到阻礙，當溫度大于43 ℃時，對腫瘤細胞的殺傷力甚至會加倍。臨床上，有研究指出熱療可以顯著提高患者的生存時間，且生存率可延長至1～5年[13]。還有研究表明[14]，可與化療藥物聯合應用，療效更好，例如相比于單用順鉑，聯合熱療的效果更佳，更益于提高生存率，還可能與熱灌注可以增加局部藥物滲透作用、加快循環和敏感性有關，從而可以大大地增加其局部吸收力，達到更好的治療效果，所以可以根據腫瘤的類型來選擇藥物，提高治療效率。目前，關于熱灌注治療的研究逐漸增多，其療效也是積極可觀的。

3化療藥物胸腔灌注

化療藥物腔內灌注的治療方法應用非常廣泛，灌注藥物以鉑類較為常用，屬于細胞毒類藥物，包括順鉑、卡鉑、奈達鉑等。其中順鉑屬于第一代鉑類，臨床應用最多，但胃腸道反應及腎毒性等毒副作用也最重，所以臨床應用受到了一定限制，順鉑的抗腫瘤機制是因其可影響腫瘤細胞DNA的復制轉錄過程[15]?？ㄣK和奈達鉑屬于二代鉑類，卡鉑與順鉑作用機制較為相似，但卡鉑的不良反應比如骨髓抑制更甚，因此應用較少，而奈達鉑在不良反應上作用較輕，患者耐受好。洛鉑是第三代鉑類，可使DNA變性，還能抑制或延緩腫瘤細胞DNA的自我修復作用，不良反應輕、更穩定。雖然鉑類化療藥物灌注治療應用較多，但單用對腫瘤患者的長期治療效果欠佳，不良反應較多且較重，年老體弱及晚期患者很難耐受，所以一般與其他治療手段聯合使用，比如熱灌注治療、生物制劑及中藥制劑等，從而提高其療效，減少不良反應的發生，為腫瘤患者提供更好的治療方案。

4生物免疫制劑胸腔灌注

一般情況差的腫瘤患者可選用生物免疫抑制劑、非化療藥物，臨床以白細胞介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和重組人干擾素等較為常用。IL-2能誘導干擾素和多種細胞因子的分泌，如促進T細胞的存活、增強T細胞的殺傷力和促進NK細胞、TIL細胞、LAK的增殖及活化等，可用于治療MPE。有研究稱[16，17]，單獨使用IL-2或聯合其他藥物使用可提高晚期腫瘤患者的生存期，但其有一定使用限制，嚴重器官損害者慎用。TNF-α是當前最強的抗腫瘤細胞因子，抗腫瘤機制尚不明確，大致包括直接殺死腫瘤細胞、誘導凋亡、抑制增殖、抗腫瘤細胞新生血管形成、增強免疫功能等[18-20]。單獨應用TNF-α或者與其他藥物胸腔內灌注治療MPE，其治療效果都是肯定的[21]，但其價格較高，且存在部分晚期患者可能無法耐受的不良反應，臨床應用受到一定限制。

5中藥制劑胸腔灌注

部分不可耐受高強度化療及化療后反應的晚期腫瘤患者以及自身狀況差的患者比較適合中藥制劑胸腔灌注，中藥制劑還與化療藥物產生協同作用，所以常將其與化療藥物聯合應用。中藥治療后的腫瘤患者免疫力及抵抗力得到提升，但沒有具體作用機制證明該作用力，可能因為中藥制劑有著益氣升陽、利水消腫、軟堅散結等益處，同時可緩解腫瘤患者部分臨床癥狀，有助于生活質量的提升，降低毒副作用。目前，約有十幾種抗腫瘤中藥藥物在臨床得到應用。有報道指出[22]，常用于腔內灌注的中藥有鴉膽子油乳注射液、欖香烯注射液、艾迪注射液和康萊特注射液等。目前對中醫證型與中藥制劑相關關系的研究尚不完善，臨床可在逐漸明確中醫辨證分型與中藥制劑對應性的基礎上，根據患者的個體化情況，辨證地應用中藥治療，例如康萊注射液可用于脾虛水泛的腫瘤患者，復方苦參注射液用于濕熱毒邪的患者，鴉膽子油乳及欖香烯乳注射液可用于瘀毒水飲患者，艾迪注射液可用于本虛邪勝者。臨床上對于中藥的灌注治療標準尚欠缺，其具體作用機理研究也有待完善，加之其價格昂貴，其應用也有限。

6抗血管生成劑胸腔灌注

重組人血管內皮抑素是一種重要且有效的抗血管生成抑制劑，可在腫瘤血管形成過程的不同階段發揮作用，如抑制VEGF對內皮細胞的作用，抑制遷移及增殖，誘導凋亡，下調表達等[23-25]，阻止腫瘤的血管新生。目前常用的抗血管生成藥有重組人血管內皮抑素（恩度）、貝伐珠單抗等。有研究發現[26]，MPE的產生與血管內皮生長因子（VEGF）密切相關，VEGF在多種惡性漿膜腔積液的血清中高表達，是一種重要的腫瘤血管生成調控因子，且是當前促進血管通透性因子中最厲害的，可明顯提高血管內液體滲出的速度，是產生胸腔積液的關鍵促動因子[27-30]。因此，以VEGF為靶點來治療MPE是一個重要且有效的方法。恩度是國內研發的一種重組人血管內皮抑制素制劑，有研究指出[31，32]，恩度治療MPE療效顯著，可明顯降低VEGF在血清中的表達，不過，恩度對心臟有一定毒副作用。秦叔逵等[33]報道，腔內灌注恩度治療胸腔積液有效率為62%，心律失常發生率達4.76%。臨床上恩度的灌注劑量也不盡相同，有研究比較了不同劑量的恩度治療MPE的效果，研究結果顯示與30 mg劑量組相比，60 mg劑量組的療效更佳，研究還發現60 mg恩度可以改善腫瘤患者的肺功能，有助于升高血氧飽和度，且不增加不良反應[34，35]。貝伐珠單抗是第一個被FDA認可并批準的抗血管生成藥物，是一種VEGF單克隆抗體，能特異性結合并降低敏感性，使VEGF的表達下調[36]。臨床研究顯示[36]，貝伐的常用給藥劑量為100～300 mg/次，給藥時間間隔為2周左右，但研究提示較高劑量的貝伐治療效果反而不會優于較低劑量貝伐，且不良反應更大。或許與鉑類藥物聯合應用效果更佳，但聯合治療方案仍不規范，仍有待研究不斷完善。

7載藥囊泡胸腔灌注

載藥囊泡可載化療藥、也可載生物藥如IL-12，甚至可載基因編輯器。腫瘤細胞來源的囊泡載藥后因其具有跟腫瘤細胞相同的識別信息，更加容易被腫瘤細胞吞噬，因此能更高效靶向腫瘤細胞并至細胞核，所以只需超低劑量（即低毒）就能殺傷普通腫瘤甚至腫瘤干細胞。鑒于此，載藥囊泡腔內灌注技術有望成為后續治療惡性胸腔積液的有效方案。囊泡是細胞膜包裹胞漿內容物后出芽脫落的囊狀結構，所有真核細胞均可釋放。其大小介于100～1000 nm，是細胞間信息和物質定點傳輸的載體。

載藥囊泡腔內灌注治療MPE的三重作用機制：①促使中性粒細胞釋放NETs修復損失血管，減少滲出，中性粒細胞是人體抵御細菌入侵最主要的細胞類群。有動物研究證實[37]，載藥囊泡巨噬細胞識別攝取后，可誘導釋放趨化因子（CXCL1、CXCL2等），從而使大量中性粒細胞聚集，而中性粒細胞可釋放高度黏性的體外誘捕網（NETs），可粘附在受損的血管表面，減少血管內液體滲出；②靶向殺傷胸膜腔中的腫瘤干細胞，腫瘤干細胞來自于腫瘤細胞的囊泡，其含有與腫瘤細胞相同的識別信息，被腫瘤細胞誤認為是“自己人”，因而更容易被腫瘤細胞吞噬，更甚者可以準確無誤的進入癌細胞核，幾乎不被正常機體細胞捕捉到，另外，囊泡可通過降低腫瘤細胞關于多藥耐藥蛋白的表達，從而避免藥物被排出，降低腫瘤細胞的耐藥性[38]。跟普通的化藥相比，載藥囊泡不僅能殺死胸腔附壁的腫瘤細胞，而且能高效殺死懸浮于胸腔的腫瘤干細胞，一定程度防止了這些懸浮細胞外逃；③載藥囊泡能否殺傷回流到淋巴管中的腫瘤細胞，防止遠處轉移，還需確切的研究證實。當然，關于囊泡治療MPE也有少量研究，如有一項人體臨床試驗稱胸腔內灌注MTX的自體TMP可明顯抑制肺癌引起的MPE，可以有效殺傷癌細胞，且不良反應輕[39]，為治療肺癌合并MPE患者帶來了希望，但此研究樣本量偏小（11例），所以還需更大規模的臨床研究來驗證載藥囊泡的療效。載藥囊泡腔內灌注是一個非常新穎的研究方向，是一個非常值得研究且有前景的方向。

8總結

MPE是腫瘤終末階段常見的并發癥，且病情極大可能已進入惡化階段，臨床治療十分困難。臨床上多以緩解臨床癥狀為主，但隨著對胸腔積液的認知增加，簡單的穿刺抽液效果雖快但已并不能滿足現有的治療，且引起組織纖維化和感染的風險在增加，胸腔內灌注治療正逐漸成為治療MPE的主流。目前臨床上胸腔灌注治療的方案比較雜亂，腫瘤類型不同、分期不同、患者耐受力不同等均可使灌注的方法及效果產生差異，雖然有大量研究已表明各種方案的優缺點及適應方案，但治療效果仍停滯不前，尤其對于頑固性MPE患者而言。不過，隨著對惡性胸腔積液的認識的深入，其產生機制也被研究的越來越深，各種改良的方法及藥物被應用于治療惡性胸腔積液，療效也有得到一定提高，但其治療仍是難點，因為多數腫瘤晚期患者無法忍受治療及其不良反應，故優良的治療方案仍亟待提出。

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收稿日期：2023-02-04；修回日期：2023-03-03

編輯/王萌