足細(xì)胞及其標(biāo)志蛋白在糖尿病腎病診斷價(jià)值中的研究進(jìn)展

［專家介紹］林栩，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，百色市第八批專業(yè)技術(shù)拔尖人才，省級(jí)臨床重點(diǎn)?？茖W(xué)科帶頭人。現(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黨委書(shū)記，兼任中國(guó)醫(yī)院文化專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)健康傳播工作委員會(huì)常委，廣西醫(yī)院文化專業(yè)委員會(huì)主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)常委，廣西血液凈化質(zhì)控中心副主任，百色市腎臟病學(xué)分會(huì)主任委員，百色市血液凈化質(zhì)控中心副主任，《右江醫(yī)學(xué)》雜志主編，《右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》編委。從事臨床、教學(xué)、科研和醫(yī)院管理工作34年，對(duì)腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床及醫(yī)院管理和醫(yī)療管理有深入研究，作為廣西第二周期醫(yī)院評(píng)審的評(píng)審專家，參與了10多家醫(yī)院評(píng)審工作，對(duì)醫(yī)院評(píng)審有豐富經(jīng)驗(yàn)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)。獲廣西科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。已發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇，其中SCI收錄7篇，中文核心期刊30篇，主編《腎病臨床診治技巧》《現(xiàn)代實(shí)用臨床腎病學(xué)》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術(shù)》等專著，參與《內(nèi)科學(xué)》（全國(guó)普通高等教育臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“5+3”教材）編著。 行醫(yī)格言：醫(yī)路漫漫，博學(xué)成醫(yī)，謹(jǐn)慎為醫(yī)。

【摘要】 糖尿病腎?。―KD）是我國(guó)慢性腎衰竭的主要原因之一，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，臨床診斷常用估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、尿微量白蛋白、尿素氮、肌酐等指標(biāo)，但這些指標(biāo)的變化較腎損害相對(duì)滯后，且影響結(jié)果的因素較多，特異度和靈敏度并非理想，因此，探索早期診斷糖尿病腎病的相關(guān)生物標(biāo)志物對(duì)其防治具有深遠(yuǎn)意義。近年來(lái)，足細(xì)胞及其標(biāo)志蛋白已成為研究的熱點(diǎn)，有望成為糖尿病腎病早期診斷的標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】 足細(xì)胞；足細(xì)胞標(biāo)志蛋白；B7-1；糖尿病腎病

中圖分類號(hào)：R446.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.01.001

Research progress on the diagnostic value of podocytes and their marker proteins in diabetic kidney disease

LAN Menglin LIN Xu YANG Lanyin

【Abstract】 Diabetic kidney disease （DKD） is one of the main causes of chronic renal failure in China， and the pathogenesis is extremely complex. Estimated glomerular filtration rate （eGFR）， urinary microalbumin， urea nitrogen， creatinine and other indicators are usually used in clinical diagnosis， but the changes in these indicators are relatively delayed compared to renal damage， and there are many factors that affect the results， so specificity and sensitivity are not ideal. Therefore， exploring biomarkers related to early diagnosis of diabetic kidney disease has far-reaching significance for its prevention and treatment. In recent years， podocytes and their marker proteins have become the focus of research， and are expected to become markers for the early diagnosis of DKD.

【Keywords】 podocytes; podocalyxin; B7-1; diabetic kidney disease （DKD）

近年來(lái)，隨著生活的改善，糖尿病患病率急速上升，成為三大慢性疾病之一。我國(guó)的糖尿病患者占全世界總?cè)藬?shù)的 2.6%～9.7%［1］，隨著糖尿病病情的發(fā)展，若不及時(shí)處理，其中 6.5%～42.0%可繼發(fā)腎臟疾病，即糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）。DKD是糖尿病常見(jiàn)合并癥，也是導(dǎo)致腎衰的主要因素，當(dāng)患者病情進(jìn)展為終末期腎病，治療上以長(zhǎng)期腎臟替代治療為主，直接影響了患者的生存壽命及生命質(zhì)量［2］，DKD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素造成，在機(jī)體糖尿病特殊環(huán)境下，細(xì)胞因子、自身抗體以及免疫細(xì)胞等因素互相影響，導(dǎo)致腎損害，影響DKD的進(jìn)展。目前，DKD的足細(xì)胞病變已成為研究的熱點(diǎn)，足細(xì)胞相關(guān)蛋白的測(cè)定，作為DKD足細(xì)胞損傷的尿液檢測(cè)標(biāo)志物，為臨床非侵入性診斷DKD患者的足細(xì)胞受損提供可能［3］。本文就足細(xì)胞以及相關(guān)標(biāo)志蛋白在DKD患者中的診斷價(jià)值的研究進(jìn)行綜述。

1 足細(xì)胞及其在DKD中的作用

腎小球內(nèi)包含三種固有細(xì)胞，即內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞，不同因素可造成不同固有細(xì)胞的損傷，臨床上可表現(xiàn)為不同病理類型，最常見(jiàn)為足細(xì)胞的損害［4］，足細(xì)胞也稱終末分化細(xì)胞，其作用主要有以下5個(gè)方面［5］：①在腎小球內(nèi)靜水壓降低時(shí)保持毛細(xì)血管腔的開(kāi)放；②合成基質(zhì)；③構(gòu)成濾過(guò)屏障；④抗衡毛細(xì)血管靜水壓；⑤清除腎小囊腔內(nèi)的有害物質(zhì)。腎病最早期的病理改變主要是足細(xì)胞損傷和脫落，DKD患者較長(zhǎng)時(shí)間處于高糖環(huán)境中時(shí)［6］，首先發(fā)生變化的是腎小球足細(xì)胞，最初表現(xiàn)在形態(tài)上，如足突間的融合、收縮、體積較正常形態(tài)縮小、假性囊腫形成等，最后游離至腎小囊中，隨尿液排出。然后經(jīng)過(guò)一系列的連鎖反應(yīng)，血管基底膜裸露，破壞腎小囊內(nèi)靜水壓與毛細(xì)血管袢血壓之間的平衡，從而引起大量蛋白的滲漏，最終導(dǎo)致一系列相關(guān)結(jié)構(gòu)的病理改變，引起腎小球的病理形成，α3β1整合素是足細(xì)胞腎小球基底膜（GBM）的主要黏附分子，主要作用是參與足細(xì)胞的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定及維持GBM的通透性。高糖狀態(tài)下，腎小球足細(xì)胞中的α3β1整合素表達(dá)減弱，且高糖環(huán)境時(shí)間越長(zhǎng)，該整合素的表達(dá)越弱，因此猜測(cè)高糖環(huán)境時(shí)可經(jīng)過(guò)對(duì)該整合素的抑制作用致使足細(xì)胞一系列的病理改變，從而引起腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能變化，導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展。伴隨著該細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)研究的深入，尤其是在發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞表達(dá)的一些具有特異性的蛋白分子之后，證實(shí)了足細(xì)胞損傷在各類原發(fā)性以及繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。DKD發(fā)生蛋白尿并不斷進(jìn)展的重要原因是足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常［7］，足細(xì)胞供能的主要方式是糖酵解，糖酵解主要在線粒體中，而線粒體保持穩(wěn)態(tài)對(duì)于足細(xì)胞正常發(fā)揮生物學(xué)功能作用非常重要。糖尿病時(shí)足細(xì)胞胰島素敏感性下降，線粒體功能障礙進(jìn)而使足細(xì)胞能量利用障礙，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，而AMP激活的蛋白激酶（AMPK）／沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）／過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體^y（PPAR．1）共激活因子let（PGC-let）通路是足細(xì)胞能量代謝的重要調(diào)節(jié)因素，此通路可維持線粒體穩(wěn)態(tài)并抑制氧化應(yīng)激，對(duì)糖尿病足細(xì)胞起到保護(hù)作用，因此，足細(xì)胞損傷與DKD發(fā)病密切相關(guān)。

2 足細(xì)胞標(biāo)志蛋白在DKD中的作用及診斷價(jià)值

2.1 B7-1在DKD中的作用及診斷價(jià)值

足細(xì)胞損傷和由此產(chǎn)生的白蛋白尿是糖尿病腎病的標(biāo)志［8］，B7-1 在多種腎小球疾病足細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá)［9］，B7-1 即CD80，是B7-1家族中重要協(xié)同刺激分子之一，它具有多種作用，其中最主要的是免疫調(diào)節(jié)作用，在病理狀態(tài)下，足細(xì)胞中B7-1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)裂孔隔膜蛋白分子重新分布以及足突融合，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，且研究發(fā)現(xiàn)［10］，當(dāng)阻斷B7-1表達(dá)的信號(hào)通路時(shí)，腎病蛋白尿的發(fā)生減少，顯示蛋白尿的產(chǎn)生與B7-1密不可分，足細(xì)胞在許多以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的腎小球疾病中起到非常關(guān)鍵的作用，且B7-1可比較靈敏地反映足細(xì)胞損傷程度。免疫相關(guān)分子B7-1/CD80是DKD足細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素，在體外高糖環(huán)境下足細(xì)胞中B7-1的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）依賴性上調(diào)，而B(niǎo)7-1的異位表達(dá)誘導(dǎo)了足細(xì)胞凋亡，細(xì)胞骨架也進(jìn)一步被破壞，B7-1抑制劑CTLA4可減少并且逆轉(zhuǎn)B7-1對(duì)足細(xì)胞的損害，降低破壞細(xì)胞骨架的可能［11］，在兩個(gè)糖尿病性腎病的鼠模型中，體內(nèi)也誘導(dǎo)了B7-1的足細(xì)胞表達(dá)，在這些模型中，CTLA4-Ig的治療減少了尿白蛋白排泄，并且腎臟病理也得到改善［12］。綜上，這些結(jié)果確定了抑制B7-1是預(yù)防或治療DKD的潛在策略，故檢測(cè)尿液中足細(xì)胞脫落的情況對(duì)診斷早期DKD具有一定的價(jià)值。

2.2 足糖萼蛋白在DKD中的作用及診斷價(jià)值

足糖萼蛋白（podocalyxin）存在于足細(xì)胞頂膜區(qū)，是和CD34以及內(nèi)聚糖相對(duì)密切相關(guān)的一類相關(guān)蛋白［13］，因具有負(fù)電荷構(gòu)成GBM的電荷屏障，在腎臟的發(fā)育過(guò)程中，是維持足細(xì)胞形態(tài)的重要因素，也是足細(xì)胞形成濾過(guò)屏障的關(guān)鍵因素［14］。Podocalyxin與另外的相關(guān)蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過(guò)電荷的相斥作用使足突相互分開(kāi)，維持足細(xì)胞裂孔的開(kāi)放，從而維持腎小球的基本功能。使用ELISA法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)［15］，結(jié)果顯示DKD組24 h尿液podocalyxin 水平高于健康組、單純DM組以及其他腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為DKD患者尿液細(xì)胞外囊泡中podocalyxin 水平明顯升高，可以作為非侵入性方法檢測(cè)DKD的潛在標(biāo)志物，具有重要的臨床意義。DKD患者尿液及腎臟中podocalyxin蛋白的檢測(cè)有助于判斷糖尿病病情及預(yù)后，糖化血紅蛋白的升高與podocalyxin損傷密不可分，而podocalyxin 的損傷與患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降、尿蛋白增多顯著關(guān)聯(lián)［16］。臨床上還有用PCR、免疫比濁法等方法分別測(cè)定DM及DKD患者尿液podocalyxin［17］， 結(jié)果認(rèn)為該指標(biāo)在疾病早期就已經(jīng)有明顯變化，可以作為診斷、鑒別診斷及早期監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

2.3 WT1在腎臟病變中的作用及診斷價(jià)值

腎母細(xì)胞瘤抑制基因1（Wilms'tumorl suppressor gene，WT1）主要位于成熟足細(xì)胞核中，是腎臟足細(xì)胞成熟的標(biāo)志物之一，其對(duì)維持足細(xì)胞正常的功能同樣也起著非常重要的作用［18］。WT1是一種轉(zhuǎn)錄因子，呈鋅指樣，它定位在第11號(hào)染色體短臂1區(qū)，該基因包含外顯子10個(gè)。WT1表達(dá)蛋白具有轉(zhuǎn)錄功能，其N末端含有脯氨酸和谷氨酸，C末端包含有兩組半胱氨酸和兩組氨酸，他們可組合成一個(gè)鋅指樣結(jié)構(gòu)，可以與DNA或RNA相結(jié)合，WT1不僅能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和參與轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)，而且能阻止細(xì)胞凋亡，WT1的表達(dá)在腎病發(fā)育的多階段，足夠量的WT1表達(dá)不僅在腎臟發(fā)育中起必不可少的作用，且在維持腎臟發(fā)育成熟后的一系列功能也至關(guān)重要［19］，另外，WT1能與 nephrin的啟動(dòng)子結(jié)合，并能將其激活，起到調(diào)節(jié)nephrin 表達(dá)變化的作用，而nephrin的表達(dá)情況影響著腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)及功能，故目前認(rèn)為 WT1 是足細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，但是目前關(guān)于DKD患者中的WT1的表達(dá)情況報(bào)道較少。長(zhǎng)時(shí)間的高血糖癥可通過(guò)調(diào)控作用，對(duì)糖尿病患者的足細(xì)胞造成持續(xù)損害，從而導(dǎo)致足細(xì)胞損失，DKD患者的尿液中存在明顯的外泌體WT1排泄，在此過(guò)程中，觀察到大量尿液外泌體 WT1mRNA，并與估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR） 的未來(lái)下降有關(guān)［20］。因此，目前認(rèn)為，泌尿外泌體是由足細(xì)胞釋放的微泡，其中含有起源細(xì)胞的信息，足細(xì)胞來(lái)源的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子（PDSTF）是評(píng)估足細(xì)胞損傷的較好候選者，DKD患者尿液外泌體PDSTF的分布與其他患者不同，在尿液外泌體的PDSTF中，WT1mRNA水平反映了患者的糖尿病腎小球受損程度，可用于預(yù)測(cè)DKD患者未來(lái)幾年eGFR的下降。

2.4 Nephrin在DKD中的作用及診斷價(jià)值

裂孔膜是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要結(jié)構(gòu)，由 nephrin、 podocin、CD2AP、FAT 及 p-cadherin 等被稱為 “足細(xì)胞相關(guān)分子”的多種蛋白質(zhì)組成，nephrin是最早發(fā)現(xiàn)的裂孔膜蛋白之一［21］，在各類腎病的實(shí)驗(yàn)對(duì)象模型中，尿nephrin及其mＲNA的檢出要早于尿清蛋白，并與尿清蛋白呈正相關(guān)，可作為腎小球疾病早期診斷的依據(jù)之一。在DKD方面也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［22］，胰島素信號(hào)與胰島素受體結(jié)合，通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K途徑重組足細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，對(duì)維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的完整性具有至關(guān)重要的作用，足細(xì)胞胰島素信號(hào)缺失會(huì)導(dǎo)致DKD特征性病變，因此，胰島素抵抗是DKD的重要起始因子，而當(dāng)處于高糖狀態(tài)下時(shí)，此蛋白的表達(dá)強(qiáng)弱和分布即使變化微小，但Tyr磷酸化的蛋白銳減，IECs凋亡明顯上升，此凋亡機(jī)制最后可導(dǎo)致足細(xì)胞的病理改變，促進(jìn)腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展。ALTER等研究顯示［23］，實(shí)驗(yàn)組給予STZ以誘發(fā)糖尿病，對(duì)照組給予枸櫞酸緩沖劑，18周后收集血、尿標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)組尿" nephrin的排泄顯著升高，且尿" nephrin出現(xiàn)在尿清蛋白之前，因此，認(rèn)為尿" nephrin 的測(cè)定為腎小球疾病的早期診斷提供了可能。柳迎昭等［24］對(duì)糖尿病大鼠尿 nephrin檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在糖尿病早期，nephrin 即可從尿中排泄，因此作者認(rèn)為尿" nephrin可作為DKD的早期診斷指標(biāo)之一，尿 nephrin檢測(cè)有助于判斷DKD的病程進(jìn)展。因此，尿" nephrin的檢測(cè)對(duì)于腎小球疾病的早期診治具有非常深遠(yuǎn)的價(jià)值，可以作為非腎活檢診斷疾病的一項(xiàng)重要生物學(xué)指標(biāo)。

2.5 Podocin在DKD中的作用及診斷價(jià)值

Podocin是stomatin 蛋白家族的跨膜蛋白，其相關(guān)基因 NPHS2位于染色體1q25～32，含有8個(gè)外顯子，其編碼的podocin蛋白定位于SD插入足突膜的部位，呈發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)插入細(xì)胞膜折疊處，體內(nèi)外研究證實(shí)，podocin與足突膜脂筏相連，發(fā)揮支架作用，其羧基末端與 nephrin羧基末端及CD2AP相互構(gòu)成蛋白復(fù)合體，促進(jìn)SD與足突細(xì)胞骨架相連，podocin可顯著提升nephrin誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。在DKD方面，ZENG等［25］通過(guò)研究DKD實(shí)驗(yàn)組的尿液和腎活檢中podocin的水平表達(dá)發(fā)現(xiàn)，DKD早期尿液中podocin的水平升高，而腎活檢中podocin蛋白的水平明顯下降，因此認(rèn)為，podocin水平的變化對(duì)于DKD的非侵入性診斷具有重要的臨床意義。

2.6 CD2AP在DKD中的作用及診斷價(jià)值

CD2相關(guān)蛋白是與蛋白尿發(fā)生密切相關(guān)的SD分子，是足細(xì)胞裂孔隔膜中一類關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，定位于染色體6p12，由多個(gè)氨基酸組成，其N端有3個(gè)連續(xù)的SH3結(jié)構(gòu)域，可與許多信號(hào)傳導(dǎo)相互作用［26］；C端有1個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)域和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的結(jié)合位點(diǎn)，這樣的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表明它對(duì)細(xì)胞骨架具有調(diào)節(jié)作用。先天缺乏此蛋白的小鼠可檢測(cè)出大量的蛋白尿，其腎組織發(fā)現(xiàn)有足突的交融和消失，從而導(dǎo)致小鼠腎功能損害，大量蛋白尿漏出，表明CD2AP在蛋白尿的發(fā)生中起關(guān)鍵作用［27］。目前認(rèn)為CD2AP在腎臟中的作用如下：①參與細(xì)胞免疫；②穩(wěn)定足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)；③維持裂孔隔膜正常濾過(guò)；④參與信號(hào)傳導(dǎo)。目前對(duì)于CD2AP在DKD中的研究較少，后續(xù)可有望從CD2AP角度研究更多與DKD相關(guān)的作用及影響。

3 小結(jié)與展望

針對(duì)DKD的診斷和治療仍缺乏針對(duì)性及靶向性，避免不了部分患者病情不斷惡化，逐漸發(fā)展為終末期腎病，最后進(jìn)入腎臟替代治療階段。本文從足細(xì)胞及相關(guān)蛋白podocalyxin、WT1、nephrin、podocin、CD2AP水平上梳理DKD的發(fā)病機(jī)制，然而目前對(duì)B7-1與DKD之間的聯(lián)系研究甚少，若能從研究中得到尿足細(xì)胞B7-1聯(lián)合其他標(biāo)志蛋白的檢測(cè)能較傳統(tǒng)檢測(cè)方法更早診斷糖尿病患者的腎功能損害，提前進(jìn)行干預(yù)，并能以此為開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)精確的診斷方法、靶向藥研制及療效評(píng)估提供新的思路，將能提高患者的生存率、改善患者生活質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-07-15 修回日期：2023-09-22）

（編輯：梁明佩）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81860131，82060133）；廣西自然科學(xué)基金（2019GXNSFAA245004）

第一作者簡(jiǎn)介：藍(lán)夢(mèng)麟，女，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：足細(xì)胞損傷與修復(fù)。E-mail：949712321@qq.com

通信作者：林栩。E-mail：linyyfyy@163.com

［本文引用格式］藍(lán)夢(mèng)麟，林栩，楊嵐茵.足細(xì)胞及其標(biāo)志蛋白在糖尿病腎病診斷價(jià)值中的研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（1）：1-5.