PSD-95基因DNA甲基化在睡眠剝奪相關疾病的作用研究進展

［專家介紹］王光明，教授，醫學博士，留美博士后，碩士研究生導師。大學本科畢業于武漢大學，碩士研究生、博士研究生均畢業于北京大學醫學部，2006年至2012年在美國從事博士后及研究助理工作，現任大理大學臨床醫學院教授，大理大學第一附屬醫院基因檢測中心主任，云南省中青年學術技術帶頭人，云南省醫學學科帶頭人，云南省醫師協會遺傳咨詢分會副主任委員，中國醫師協會醫學遺傳醫師分會委員。主要從事缺血性腦卒中及新生兒遺傳病等方面的科研和臨床診治工作。目前主持國家自然科學基金等科研項目10余項，發表各類論文100余篇，其中SCI收錄 20余篇，北大中文核心10余篇；參編專著1部，獲專利2項，系《廣東醫學》《重慶醫學》《中華行為醫學與腦科學》等雜志編委和審稿專家。

【摘要】 睡眠剝奪（SD）已成為世界各地普遍存在的問題，許多疾病的發生與睡眠不足有關。已經發現表觀遺傳機制與SD及相關疾病的發生發展密切相關，其中，DNA甲基化是最常見的表觀遺傳修飾，可影響基因表達。突觸后密度蛋白-95（PSD-95）被認為是興奮性信號傳遞過程中重要的調節因子，SD后，PSD-95表達降低，表現出情緒改變和認知障礙等精神疾病癥狀。在慢性應激小鼠中，觀察到血清素1A受體啟動子區DNA甲基化水平增加，與抑郁癥患者前額葉皮層PSD-95表達水平降低有關。然而，PSD-95基因的DNA甲基化水平與抑郁癥表型無關。在精神分裂癥患者中，SD的長度會加重疾病程度，且PSD-95基因DNA甲基化與精神分裂癥有關。此外，結直腸癌的發病風險與SD或晝夜節律紊亂有關，而PSD-95基因DNA甲基化也可能成為治療結直腸腫瘤的靶點。未來仍需要進一步深入探索PSD-95基因DNA甲基化在SD相關疾病中的作用及調節機制。

【關鍵詞】 睡眠剝奪；突觸后密度蛋白-95；DNA甲基化；表觀遺傳

中圖分類號：R749.1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.01.002

Research progress on the role of PSD-95 gene DNA methylation modification in sleep deprivation related diseases

MA Jianglei1， ZHANG Huijie2， WANG Guangming1， 3

【Abstract】 Sleep deprivation （SD） is a widespread problem worldwide and is associated with various diseases. It has been found that the epigenetic mechanism is closely related to the occurrence and development of SD and related diseases， among which DNA methylation is the most common epigenetic modification that can affect gene expression. Postsynaptic density protein-95 （PSD-95） is considered an important regulatory factor in the process of excitatory signaling. After SD， the expression of PSD-95 decreases， exhibiting symptoms of mental illness such as emotional changes and cognitive impairment. In chronic stress mice， an increase in DNA methylation levels in the promoter region of serotonin 1A receptor is observed， which is associated with a decrease in PSD-95 expression levels in the prefrontal cortex of patients with depression. However， the DNA methylation level of the PSD-95 gene is not associated with the phenotype of depression. In patients with schizophrenia， the length of SD can exacerbate the severity of the disease， and DNA methylation of the PSD-95 gene is associated with schizophrenia. In addition， the risk of colorectal cancer is associated with SD or circadian rhythm disorders， and DNA methylation of the PSD-95 gene may also become a target for the treatment of colorectal tumors. Further researches are needed to explore the role and regulatory mechanism of DNA methylation of the PSD-95 gene in SD-related diseases.

【Keywords】 sleep deprivation（SD）; postsynaptic density protein-95 （PSD-95）; DNA methylation; epigenetic

睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）是指各種原因引起機體睡眠質量的不足。成人每天應至少睡7個小時，以促進最佳健康。SD可能會在全身范圍內造成各種干擾，睡眠不足通常會影響新陳代謝，增加肥胖風險，并與代謝基因的表達改變有關［1］。大腦是受SD影響最大的器官之一，神經突觸的可塑性和強度需要充足睡眠和良好認知能力來維持，SD后會造成海馬體記憶系統功能紊亂，從而引起神經突觸的損害［2］，可以表現為情緒改變、精神異常和神經退行性疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）等多種表型。此外，SD還會導致基因表達的顯著變化［3］?；虮磉_受到多種過程的調控，其中包括表觀遺傳機制。表觀遺傳機制中DNA甲基化已被證實在SD中發揮著重要作用［4］，突觸后密度蛋白-95（postsynaptic density-95，PSD-95/DLG4）在SD后DNA甲基化發生顯著改變，此外，PSD-95的表達還與自閉癥（autism spectrum disorder， ASD）、AD等多種與SD相關的疾病有關［5-6］?，F就PSD-95基因DNA甲基化在SD及相關疾病中的作用進展進行綜述。

1 PSD-95基因概述

PSD-95基因是膜相關鳥苷酸激酶家族的成員，是興奮性突觸后側突觸后密度中最豐富的支架蛋白質之一。PSD-95參與離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptors，NMDARs）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧-偶氮烯醛酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azoleproprionic acid receptors， AMPARs）的募集和運輸，通過與神經素的直接作用到達突觸后膜［7］。PSD-95缺乏對谷氨酸傳遞的影響已經在大腦區域（如海馬體和杏仁核）的轉基因小鼠系中得到了佐證，會導致AMPAR介導電流的減少，NMDAR介導電流的增加［8］。敲除PSD-95的小鼠表現出類似自閉癥和精神疾病相關的認知障礙［9］。因此，PSD-95被認為是興奮性信號傳遞過程中重要的調節因子。

2 PSD-95基因DNA甲基化在睡眠剝奪中的作用

表觀遺傳機制主要包括：DNA甲基化和羥甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA，DNA甲基化被認為是最常見的表觀遺傳修飾。在胞嘧啶的第5個原子上添加一個甲基，稱為DNA甲基化。除了胞嘧啶，腺嘌呤也會發生甲基化，但大多數DNA甲基化發生在胞嘧啶上，然后是鳥嘌呤，形成富含胞嘧啶（C）-磷酸（p）-鳥嘌呤（G）基序的短鏈DNA，稱為CpG島。CpG島可以作為轉錄因子的結合位點，由于CpG島通常位于基因的調控區域，故DNA甲基化可以影響基因表達。啟動子區域內到基因第一個外顯子的DNA甲基化通常與基因表達降低相關，即DNA甲基化水平與mRNA表達之間呈負相關。這種基因表達的降低是由于甲基-CpG結合蛋白2 （methyl-CpG binding protein 2， MeCP2）與甲基化DNA結合，改變染色質結構，并將轉錄抑制因子招募到甲基化位點引起的。MeCP2在大腦中含量豐富，這表明功能性DNA甲基化對正常的大腦功能至關重要，當DNA甲基化被破壞時，可能會導致神經生物學改變［10］。

DNA甲基化水平是通過一種稱為DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的酶家族在整個基因組中建立和維持的，這些家族成員包括：DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。DNA甲基化對胚胎時期的發育起著至關重要的作用，成年后，它作為環境刺激的重要調節因素，幫助細胞適應各種條件。DNA甲基化對睡眠非常敏感，受試者一晚SD后，周期生物鐘基因-1增強子區域的兩個CpG位點和隱色素基因-1啟動子區域的一個CpG位點顯著高甲基化［11］。小鼠試驗表明，SD后PSD-95基因內含子的DNA甲基轉移酶DNMT3A 1和DNMT3A 2的表達顯著增加，而mRNA表達降低，這表明PSD-95基因DNA甲基化可能與疾病表型密切相關［12］。在另一項快速動眼睡眠剝奪的大鼠研究中，PSD-95表達顯著降低，SD通過降低某些谷氨酸突觸成分的表達，阻礙了海馬中成熟、穩定的神經元連接的形成［13］。海馬是參與學習、記憶和情緒表達的重要部位，長期SD則會發生抑郁、煩躁、認知能力下降等。

3 PSD-95基因DNA甲基化與SD相關疾病

3.1 PSD-95基因DNA甲基化與自閉癥

ASD是一種復雜的神經發育障礙疾病，ASD的特點是社交和溝通技能受損，行為重復以及對感官刺激的感知異常等。在所有與ASD相關的疾病中，睡眠障礙是最常見的，患病率為40%～80%［14］。遺傳和環境影響的表觀遺傳學之間復雜的相互作用可導致ASD的發生［15］。目前發現有超過800個與ASD相關的易感性基因［16］。DNA甲基化在自閉癥易感性中發揮重要作用，與正常對照組相比，ASD患者的啟動子CpG島高甲基化，導致基因的表達降低［17］。ASD相關基因參與突觸的結構和功能，突觸結構和功能允許神經元之間以及神經元與肌肉或感覺細胞之間的信息傳遞。由于PSD-95是突觸傳遞和可塑性的基礎，其發生DNA甲基化的改變與ASD相關［9］。在敲除PSD-95的小鼠模型中發現［18］，大腦前額葉皮層中NMDAR蛋白表達水平顯著增加，AMPAR蛋白表達下降，小鼠表現出社交能力、學習能力下降等自閉癥表現。盡管現有證據表明PSD-95在ASD起到不可忽視的作用，但目前PSD-95基因DNA甲基化在ASD中的具體調控機制仍未完全闡明。

3.2 PSD-95基因DNA甲基化與阿爾茨海默病

AD是一種慢性進行性神經退行性疾病，主要表現為隱匿性認知功能減退。細胞外積聚β-淀粉樣蛋白的斑塊和含有微管蛋白相關單位（Tubulin associated unit，Tau）的細胞內神經纖維纏結是AD的主要病理生理特征［19］。病理性Tau可引發神經退行性變，且Tau病變的進展與認知障礙的嚴重程度相關［20］。在AD患者大腦中，神經元表現出基因組分子完整性的不穩定、端粒長度減少、修飾的表觀遺傳特征和線粒體功能障礙等衰老的特征［21］。AD的病因很復雜，涉及多種易感基因和環境因素。晝夜節律紊亂在AD中普遍存在，睡眠剝奪后的AD小鼠學習及記憶損害更加嚴重，并且在脾臟檢測出Tau蛋白磷酸化改變［3］。在尋找新的生物標志物治療過程中，表觀遺傳修飾成為AD發病機制中的重要角色。研究［22］表明，DNA甲基化在AD的發展中起著重要作用，AD小鼠模型海馬中的DNA 甲基化水平下降，肝臟χ受體激動劑GW3965可改善AD小鼠模型的認知能力，與海馬中參與突觸結構和神經發生的相關基因DNA甲基化改變有關，這表明海馬DNA甲基化變化在AD相關記憶喪失中具有潛在作用。一些基因的DNA甲基化已經被當作AD的候選基因進行研究，例如AD患者外周血中HOXB6的高甲基化與認知能力下降的速度更快有關［23］。β-淀粉樣蛋白水平升高與AD的病理生理學密切相關，β-淀粉樣蛋白升高會減少突觸傳遞或導致突觸丟失，而PSD-95作為關鍵的突觸蛋白，在AD中表達下降。PSD-95基因在AD的表觀遺傳機制目前是未知的，但是，通過減少海馬細胞PSD-95基因DNA甲基化后發現有助于老年和阿爾茨海默病小鼠的記憶缺陷的恢復［5］。DORE等［24］證明PSD-95過表達會保護突觸免受β-淀粉樣蛋白的侵襲，應用去棕櫚?；种苿┡聊就可增加突觸PSD-95，可能對阿爾茨海默病的治療有效。

3.3 PSD-95基因DNA甲基化與抑郁癥

抑郁癥屬于情感性障礙疾病，是世界上主要的精神疾病之一，它降低了許多人的生活質量。據世界衛生組織統計，全球約5%的人口患有不同程度的抑郁，到2030年底，它將成為疾病負擔的主要原因之一［25］。重度抑郁癥患者表現出多種關鍵功能的改變，包括睡眠、認知和情緒改變等。抑郁癥的危險因素包括遺傳、近期的生活壓力以及某些疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊?、癌癥等）。抑郁癥患者常伴有晝夜節律的改變，通過睡眠剝奪或喚醒療法，即有意使患者在一個或多個晚上保持清醒，以調節晝夜節律，可緩解抑郁癥狀，但恢復睡眠后常復發。在正常和生理條件下，DNA甲基化可調節成人大腦中的基因活動，壓力暴露會導致抑郁癥中某些基因的DNA甲基化改變，包括血清素轉運體和腦源性神經營養因子等，并對相應基因的表達產生影響，從而導致大腦功能和行為的改變［26］。壓力也可調節DNA甲基化，血清素1A受體是與抑郁相關的大腦血清素的調節因子，在慢性應激小鼠中觀察到，血清素1A受體啟動子區DNA甲基化水平顯著增加，這與血清素1A受體mRNA和蛋白質表達水平的增加有關［27］。與健康對照組相比，抑郁癥患者前額葉皮層PSD-95表達水平降低［28］。但在抑郁癥患者和健康個體的人腦前額葉皮層和海馬進行的PSD-95基因DNA甲基化分析顯示，沒有發現DNA甲基化的差異，表明PSD-95基因的DNA甲基化水平可能與抑郁癥表型無關［29］。

3.4 PSD-95基因DNA甲基化與精神分裂癥

精神分裂癥是一種相對常見的神經系統衰弱的疾病，其特征是慢性精神病癥狀和社會心理障礙的組合。目前對精神分裂癥的病理生理機制并未完全闡明。在精神分裂癥患者中，有腦組織重量減少，前額葉皮層和海馬體神經分布異常等變化，并且發現多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等參與精神分裂癥的活動［30］。SD在精神分裂癥患者中很常見，因此，人們對SD在精神分裂癥中的作用產生了濃厚的興趣。研究［31］表明，SD的長度會加重精神分裂癥的程度，可表現在偏執、幻覺、認知紊亂和自我擔憂顯著增加。SD對精神分裂癥生物標志物影響的研究有利于開發新的治療藥物，在抗精神病藥和促認知藥的開發中，前脈沖抑制、N-甲基天冬氨酸受體的非競爭性拮抗劑（氯胺酮）等被認為可能是治療精神分裂癥很有前景的藥物［32］。精神分裂癥是遺傳、表觀遺傳學和環境因素相互作用導致的疾病。許多遺傳風險位點位于內含子、啟動子等非編碼區，提示基因調控在疾病的發生發展中起著關鍵作用，且很多疾病位點與基因表達相關，這表明表觀遺傳學在精神分裂癥發病機制中起到非常重要的作用。精神分裂癥與DNA甲基化有關，GAD1、COMT以及RELN等基因DNA甲基化被作為精神分裂癥的候選基因［33］。PSD-95的缺乏與精神分裂癥發生有關，SD或壓力暴露后，PSD-95基因DNA甲基化增加，導致PSD-95表達降低，PSD-95缺乏會破壞NMDAR/AMPAR平衡，減弱前額葉皮層內的谷氨酸傳遞［18］。由于NMDARs對學習和記憶能力很重要，因此，PSD-95缺乏將改變這些過程。當前美金剛烷 （NMDAR拮抗劑）或LY395756 （谷氨酸受體2激動劑）等藥物主要通過間接平衡NMDAR/AMPAR的表達和功能，治療PSD-95缺乏導致的精神分裂癥的相關癥狀。

3.5 PSD-95基因DNA甲基化與結直腸癌

結直腸癌是世界上第三大常見癌癥，由于缺乏早期篩查、檢測和治療方法，成為全球最嚴重的疾病之一。SD或晝夜節律紊亂已被證明會增加結直腸癌的發病風險［34］。近年來，結直腸癌的研究在表觀遺傳機制方面取得了一些進展，使人們對結直腸癌的發病機制和治療有了新的認識。CpG島的整體甲基化改變是結直腸癌患者早期發生的分子事件，可以發現疾病發病的潛在敏感區域并可能提供治療的靶點。目前，FDA批準了SEPT9單基因和NDRG4及BMP3組合的多基因兩種基于DNA甲基化的結直腸癌診斷的生物標志物［35］。腺瘤性大腸息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）是許多結直腸腫瘤發病的相關蛋白，APC在中樞神經系統中高度表達，已被證明與PSD-95共同存在于海馬神經元的同一復合物中，PSD-95通過其N端結構域與APC相互作用，參與谷氨酸突觸的發育，抑制PSD-95與APC相互作用可改善腫瘤浸潤［36］。因此，調節PSD-95基因DNA甲基化水平，降低其mRNA及蛋白表達，未來或可能成為治療結直腸腫瘤有價值的靶點。

4 展望

SD已成為世界各地普遍存在的問題，許多疾病的發生與睡眠不足有關。已經發現睡眠不足后表觀遺傳機制發生改變的證據，但目前表觀遺傳機制在各種疾病過程中所起作用的理解仍處于起步階段，SD后表觀遺傳改變與涉及不同人類疾病的發病機制也尚未闡明。近些年，DNA甲基化成為現代醫學研究的熱點領域，為各種疾病的發生提供新的研究見解和治療策略。PSD-95的適度表達在興奮性突觸中協調蛋白-蛋白相互作用和受體穩定中十分重要，SD相關疾病與PSD-95基因DNA甲基化的變化密切相關，但PSD-95基因DNA甲基化在SD中的具體作用及調節機制尚不完全明確，PSD-95甲基化是否可以成為SD相關疾病的生物標志物或治療靶點，未來仍需要進一步深入探索。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-04-23 修回日期：2023-05-18）

（編輯：梁明佩）

基金項目：國家自然科學基金（82160244）；云南省衛生計生委醫學學科帶頭人項目（D-2017057）；云南省教育廳科學研究基金項目（2023Y0989）

第一作者簡介：馬江磊，男，主治醫師，醫學學士，在讀碩士研究生，研究方向：分子診斷。E-mail：315097151@qq.com

通信作者：王光明。E-mail：wgm1991@dali.edu.cn

［本文引用格式］馬江磊，張慧杰，王光明.PSD-95基因DNA甲基化在睡眠剝奪相關疾病的作用研究進展［J］.右江醫學，2024，52（1）：6-11.