PCT、Try R及腸道菌群在急性胰腺炎中的研究進展

【關(guān)鍵詞】 急性胰腺炎；血清學(xué)標志物；腸道菌群；發(fā)病機制

中圖分類號：R576 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.01.015

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥，以胰腺局部發(fā)生炎性反應(yīng)為其主要特征，病情可輕可重，輕癥者在一兩周內(nèi)能恢復(fù)，重癥者遷延不愈，引發(fā)一系列危及生命的并發(fā)癥，若未能早期干預(yù)疾病的進展，可導(dǎo)致患者發(fā)生不同程度的多器官功能損害，促進重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的發(fā)生，甚至導(dǎo)致死亡，因此早期預(yù)測急性胰腺炎的嚴重程度對患者的預(yù)后極為重要。近年來，降鈣素原（procalcitonin，PCT）、胰蛋白酶（trypsin，Try R）、CT形態(tài)學(xué)特征及相關(guān)定量參數(shù)在AP患者的早期風(fēng)險評估和嚴重程度分層方面取得了很大進展。此外，腸道菌群也被證實在AP病情發(fā)展中存在相互聯(lián)系，國內(nèi)外研究［1-5］表明腸道菌群易位可加重AP的病情進展。故腸道菌群與越來越多疾病存在相關(guān)聯(lián)系，這也是目前其作為研究新熱點的原因之一。AP患者發(fā)生感染性并發(fā)癥時腸道菌群的穩(wěn)態(tài)發(fā)生顯著性變化，可使引發(fā)炎癥的因素變得更強，細胞膜膨脹，降低腸道黏膜的屏障功能，增強感染的風(fēng)險。因此，提高對AP的腸黏膜功能破壞的發(fā)生機制的認識，對于施予相應(yīng)的預(yù)防和治療來說至關(guān)重要。黃瑩等人［6］通過研究認為腸道菌群失衡與AP易位感染存在很大的相關(guān)性。鑒于此，本文就PCT、Try R及腸道菌群在早期監(jiān)測AP炎癥反應(yīng)及判斷病情嚴重程度的研究進展進行綜述。

1 PCT在AP早期預(yù)測價值及診療意義

相關(guān)研究表明，PCT是一種前肽蛋白，可作為早期發(fā)現(xiàn)細菌感染和預(yù)測感染后多器官功能衰竭的指標［7］，是判定AP病情嚴重程度的指標之一。正常情況下，PCT的產(chǎn)生并不受非感染因素的影響，故其對細菌感染類疾病的診斷價值比C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)等指標高，在細菌感染、多臟器功能衰竭的情況下，PCT可以在6 h內(nèi)合成并釋放到血漿中，對早期診斷具有較高價值。另有研究顯示，感染組與非感染組AP患者的早期炎癥反應(yīng)差異并不顯著，但感染組的PCT在第1、7、14、21天都比非感染組高［8］。劉華柱等［9］通過研究表明血清PCT水平對于AP病情的早期預(yù)判有重要意義，這與我們的前期研究結(jié)果一致［10］。在之前的研究中，我們證實了PCT水平與胰腺炎的嚴重程度、類型及預(yù)后密切相關(guān)，可在24 h內(nèi)達到峰值，其敏感性和特異性優(yōu)于CRP。雖然PCT是AP患者疾病進展的最佳單一預(yù)測指標，但當PCT與其他相關(guān)指標聯(lián)合使用時，對重癥急性胰腺炎SAP的臨床效用更大［11-12］。LIANG等［13］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合外周血PCT、CRP和中性粒細胞百分比（neutrophil percentage，N%）有助于監(jiān)測SAP患者的預(yù)后。而上述三項指標中，PCT在判斷病情和預(yù)后方面比CRP和N%具有更大優(yōu)勢。當PCT≥2.0 ng/mL時，對判斷AP患者合并感染甚至發(fā)展為膿毒癥具有很大作用［14］。PCT除了早期預(yù)測AP嚴重程度，還可用于早期指導(dǎo)抗生素的使用［15-16］。另有研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪聯(lián)合奧曲肽治療后，AP患者的PCT水平及其他相關(guān)炎性指標較前下降，證實丹參川芎嗪聯(lián)合奧曲肽治療急性胰腺炎的臨床療效［17］；SAP患者通過連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）后，PCT水平較前也顯著下降［18］；另外，應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療AP患者的PCT水平比腸外營養(yǎng)支持患者的PCT水平更低［19］。綜上，PCT在AP的診療觀察中具有重要意義。

2 Try R在AP發(fā)病機制中的作用

胰蛋白酶屬于肽鏈內(nèi)切酶，以酶激活因子的身份激活彈性蛋白酶和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA 2）。當胰彈性蛋白酶被激活后，通過水解蛋白質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，最終可致血管壞死、破裂和出血。SAP主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞溶解、缺損、凋亡，甚至血管壁壞死。同時，可觀察到紅細胞等成分滲漏到血管外組織。這種特殊病理現(xiàn)象的主要原因是胰腺的激活，蛋白酶作用于血管壁的底物，破壞血管壁的完整性。動物試驗［20］證明在SAP發(fā)展過程中確實存在明顯的血管滲漏現(xiàn)象，其中的病理改變并不同于其他炎癥發(fā)生時的血管病理改變。PLA 2作為一種無活性的酶原分泌在胰管中，活化的PLA 2將卵磷脂轉(zhuǎn)化為具有高細胞毒性的溶血素，如回流到胰腺組織則可發(fā)生組織壞死［21］。相關(guān)薈萃［22］表明胰蛋白酶抑制劑可抑制炎性因子的釋放，對AP具有肯定的治療作用。

3 腸道菌群與AP的相關(guān)性研究

希波克拉底有句名言：“萬病源自腸道”。體腔內(nèi)和體表存在大量微生物并與外界交流，而腸道是人體最大的微生物棲息地，其菌群數(shù)量大，種類多，其中以細菌所占比例最大，約占99%以上［23］。通常腸道菌群與健康宿主保持著動態(tài)平衡的狀態(tài)，當平衡遭受破壞時腸道微生態(tài)失調(diào)，誘發(fā)機體多個系統(tǒng)發(fā)生病理生理改變，最終可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

3.1 AP患者腸道菌群的變化特點

有學(xué)者提出，在腸道菌群和胰腺之間有一個生物相互作用系統(tǒng)，即“菌群-腸道-胰腺軸”［24］。高通量測序研究表明，AP患者早期存在腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為多樣性明顯下降。在屬水平，如雙歧桿菌、Blautia、Rossella等有益菌的相對豐度明顯降低，而Escherichia-Shigella、Enterococcus等機會性細菌的相對豐度升高更甚［25］，且與輕癥患者不同。有趣的是，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（produce short chain fatty acids，SCFA）的有益細菌在重癥患者中顯著減少，表明腸道菌群失調(diào)可能與AP的嚴重程度有關(guān)。國內(nèi)外多項研究也證實腸道菌群失調(diào)在AP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［26-27］。

3.2 腸道菌群失衡導(dǎo)致AP發(fā)生的機制

正常情況下，腸道菌群具有營養(yǎng)、生物屏障以及免疫功能；在AP發(fā)生時，腸黏膜的滲透性增加，屏障功能被破壞，細菌發(fā)生易位，為SAP的發(fā)生提供了條件。AP患者腸道菌群失衡與腸道緊密連接蛋白存在密切聯(lián)系，有關(guān)文獻［28-29］指出，SAP患者的腸道緊密連接蛋白水平顯著降低；而Arpin蛋白可影響緊密連接蛋白的表達，促進細菌易位［30］。這些研究表明，AP患者腸道緊密連接蛋白的降低有可能是導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損的原因之一。另外，SCFA也被諸多學(xué)者認為在AP病程中破壞了腸道黏膜屏障。參與產(chǎn)生SCFA的細菌主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、梭桿菌等厭氧菌［31］。SCFA的作用主要是可增加腸道菌群的生長和多樣性［32］，通過消耗腸道內(nèi)的氧氣，從而減少需氧菌在腸道內(nèi)的生長，維持腸道菌群的平衡［33-34］，抑制促炎因子的生成。SCFA可增強腸黏膜的機械屏障功能和免疫屏障功能以及化學(xué)屏障功能［35-37］。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AP患者中SCFA含量降低，而SAP患者降低更明顯［38-39］。綜上所述，在AP發(fā)展過程中，腸道菌群的改變可減少具有保護腸黏膜作用的SCFA產(chǎn)生，而SCFA的減少可反過來影響腸道菌群的組成，但SCFA與腸道菌群及腸道炎癥與屏障兩者之間具體機制尚未明確，值得進一步探討。腸道是人體大量微生物聚集的場所，一旦腸道黏膜屏障作用受損，腸道細菌易位，易位的菌群以及代謝產(chǎn)物可通過多種模式識別受體、下游信號通路刺激TNF-α、HMGB-1、IL-6、IL-8等炎性細胞因子的生成和釋放，促進SAP及其他相關(guān)感染性疾病的發(fā)生［40-41］。而SAP反過來可增加腸道通透性，影響腸道動力導(dǎo)致腸道菌群失衡，這種惡性循環(huán)會加重疾病的嚴重程度。總體來說，腸道菌群失衡主要通過減少腸道緊密連接蛋白水平及SCFA的產(chǎn)生使腸黏膜屏障功能受損，引發(fā)細菌易位，導(dǎo)致一系列炎癥“瀑布”級聯(lián)反應(yīng)，加重AP進展，甚至導(dǎo)致死亡。

3.3 益生菌對AP患者的保護作用

益生菌是歷史最悠久的植物群靶向療法。世界衛(wèi)生組織（WHO）把適量益生菌視為對宿主健康有益的活微生物［42］，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境、恢復(fù)腸道屏障功能的方法近年來逐漸引起重視［43］。國內(nèi)外學(xué)者通過實驗初步證實益生菌對腸道菌群的積極作用，有助于恢復(fù)AP患者腸道菌群生態(tài)，控制病原體繁殖，改善腸道屏障功能［44］，降低CRP水平，提高白蛋白水平，降低感染率，對AP的治療具有重要意義［45-46］。王燕等人［45］應(yīng)用益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療AP，發(fā)現(xiàn)治療組腸功能恢復(fù)時間明顯快于對照組，住院時間縮短。但是對于益生菌治療AP的療效，以及益生菌的具體類型、給藥劑量、給藥時間、各種益生菌聯(lián)合應(yīng)用的療效等尚需更多的臨床研究進一步驗證。

4 小結(jié)與展望

用來預(yù)測SAP的發(fā)生以及AP的預(yù)后評估的傳統(tǒng)評分系統(tǒng)包括Ranson評分、BISAP評分、SIRS評分、APACHEⅡ評分和MCTSI評分。這些評分系統(tǒng)在判斷AP病情上存在某些不足［13］。例如，Ranson評分系統(tǒng)只能在入院后48小時內(nèi)完成。雖然BISAP評分可以在入院時使用，但它不能預(yù)測24小時內(nèi)的器官衰竭是暫時的還是永久性的。SIRS評分難以區(qū)分SAP和中度重癥胰腺炎（MSAP）。雖然APACHEⅡ評分系統(tǒng)可以確定入院時和住院期間任何時間的嚴重程度，但其評分的復(fù)雜性限制了其使用。PCT和Try R可以早期預(yù)測AP的嚴重程度，聯(lián)合多項指標預(yù)測更準確，從而提供早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。腸道菌群作為新興研究熱點，已有越來越多研究證實腸道菌群在AP進展中的作用，但具體機制尚不明確，具體為何種菌群促進AP的進展也尚無定論。有關(guān)AP的治療，除了早期液體復(fù)蘇和抗生素應(yīng)用以外，還有中醫(yī)療法，未來可將益生菌的使用和糞菌移植以及中醫(yī)療法聯(lián)合治療作為SAP新的治療思路。關(guān)于PCT、Try R、腸道菌群的研究很多，但三者聯(lián)合的診斷價值及其在預(yù)后評估中的作用卻鮮有研究，本文將這三者近年來與AP的相關(guān)研究進行總結(jié)，以期為將來聯(lián)合PCT、Try R、腸道菌群對AP的病情判斷及預(yù)后評估提供相關(guān)依據(jù)。

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（收稿日期：2023-01-31 修回日期：2023-03-01）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究項目（桂科AD17129025-49）；廣西肝膽疾病分子病理學(xué)重點實驗室開放課題（GXZDSYS-004）

第一作者簡介：黃珍珍，女，在讀碩士研究生，研究方向：膽胰疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail：hzz98176@163.com

通信作者：尹毅霞。E-mail：yyixia@163.com

［本文引用格式］黃珍珍，尹毅霞，陸俞安，等.PCT、Try R及腸道菌群在急性胰腺炎中的研究進展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（1）：76-79.