信迪利單抗致中毒性表皮壞死松解癥1例

陳肖新,秦 儉

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院,廣西 百色 533000;2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院,廣西 南寧 533002)

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)是一種嚴(yán)重的皮膚-黏膜反應(yīng),80%由藥物引起,以水皰及泛發(fā)性表皮松解為特征,可伴有多系統(tǒng)受累[1]。信迪利單抗是常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)之一,廣泛應(yīng)用于食管癌、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌等[2],可顯著改善患者總生存期和生活質(zhì)量。然而,ICIs也存在著許多潛在的并發(fā)癥,稱為免疫相關(guān)不良事件(irAEs),最常受累的是皮膚[3],其中TEN的死亡率高達(dá)50%。有相關(guān)文獻(xiàn)報道,ICIs過度激活患者免疫系統(tǒng)后,皮膚受累可發(fā)展成TEN[4-5]。本文通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合本例患者治療經(jīng)驗,簡要介紹了ICIs在腫瘤方面的應(yīng)用及不良反應(yīng)、TEN的診治、淋巴血漿置換術(shù)(LPE)在TEN方面的應(yīng)用,為臨床診治TEN提供參考。

1 臨床資料

患者,男,78歲,因“確診食管癌2個月余,全身皮膚多發(fā)皮疹2 d”于2022年5月11日就診于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。患者既往因“食管癌侵犯氣管伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,氣管狹窄”行氣管成形手術(shù),有高血壓病史,無其他特殊病史。入院查體:生命體征正常,神清,貧血貌,體形消瘦。面頸部灰黑色斑片狀皮損,眼睛可見大量黃色分泌物,與眼瞼粘連,口腔黏膜糜爛。軀干、外生殖器、四肢近端皮疹融合成大片狀,多發(fā)大小不一水皰,最大的水皰長徑達(dá)5 cm,大部分水皰破潰滲液后表面潮紅,部分皮損壞死、剝脫,似燙傷樣外觀,伴皮損明顯觸痛不適。全身大于50%皮膚表皮分離,皮損處未見活動性出血(圖1)。心臟及腹部查體未見明顯異常。專科查體:體力狀況評分1分,數(shù)字分級法評分1分,營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002評分大于3分,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。肺部呼吸稍促,聽診兩肺呼吸音粗,兩肺未聞及明顯干濕性啰音,兩肺呼吸運(yùn)動度兩側(cè)相等,叩診清音。輔助檢查:血常規(guī)提示中度貧血,感染指標(biāo)提示白細(xì)胞計數(shù)水平升高至13.11×109/L,中性粒細(xì)胞百分比91.7%,C-反應(yīng)蛋白大于200 mg/L,降鈣素原0.41 ng/mL,白細(xì)胞介素6(IL-6)175.20 pg/mL;血生化檢查提示白蛋白水平低至27.2 g/L,D-二聚體1.66 mg/L,電解質(zhì)紊亂(低鈉、低氯、低鈣血癥),空腹血糖水平升高(7.71 mmol/L)。大便隱血陽性。心肌酶譜五項指標(biāo)、B型腦鈉肽水平升高,但無臨床指導(dǎo)意義。補(bǔ)體C3水平下降,免疫球蛋白(Ig)G水平升高,其他補(bǔ)體C4、IgA、IgM水平處于正常參考值范圍。尿常規(guī)、腎功能、腫瘤標(biāo)志物、12項細(xì)胞因子檢查、血栓彈力圖處于正常參考值范圍。食道CT示:(1)氣管后方腫塊,大小約3.8 cm×5.5 cm×6.7 cm,考慮食管癌,侵犯氣管;(2)左鎖骨下窩、右側(cè)頸部V區(qū)及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床診斷為:胸中段食管鱗癌(cT4bN3Mx,Ⅳ期,AJCC8th)。入院時已完成2周期化療聯(lián)合免疫治療,具體方案為:靜滴信迪利單抗200 mg(第1天)+白蛋白紫杉醇175 mg/m2(第1天)+卡鉑(AUC=5,第1天,3周1次)。在計劃行第3周期治療前5 d,患者開始出現(xiàn)皮疹,2 d后皮疹從軀干迅速蔓延至四肢,全身大于50%皮膚表皮分離,為Ⅲ～Ⅳ皮疹(圖1)。經(jīng)多學(xué)科討論,排查了既往用藥史,并結(jié)合皮疹特點(diǎn),考慮irAEs的皮膚毒性,皮疹可能與程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑信迪利單抗相關(guān),臨床診斷為TEN。建議行皮膚組織活檢,進(jìn)一步明確診斷,但患者拒絕。暫停原計劃第3周期抗腫瘤治療,予頭孢哌酮舒巴坦2 g(每12小時1次)、甲強(qiáng)龍80 mg/d,同時給予補(bǔ)充人血白蛋白、補(bǔ)液、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理等治療。2022年5月12日,患者皮疹繼續(xù)增大,予床邊LPE術(shù)治療。2 d后,患者面頸部滲液較前減少,大量皮痂形成,可見少許新鮮皮膚組織形成,未見臟器衰竭征兆。考慮治療有效,再次行床旁LPE治療。2022年5月18日,患者眼睛分泌物明顯減少,大部分濕性脫皮轉(zhuǎn)為干性脫皮,頭面部大范圍皮痂脫落,可見表皮基本愈合,軀干及四肢皮損剝脫區(qū)可見多處新鮮皮膚組織形成。調(diào)整甲強(qiáng)龍用量,即80 mg/d減量至60 mg/d。2022年5月25日,患者一般情況可,復(fù)查感染指標(biāo)降至正常參考值范圍,停用抗生素,激素用量逐漸減量至40 mg/d。在院第16天,患者未見新發(fā)皮損,剝脫皮損區(qū)基本結(jié)痂愈合,復(fù)查血常規(guī)、血生化指標(biāo),未見異常,食道CT提示食管癌經(jīng)治療后腫塊明顯縮小(圖2),予辦理出院。

圖1 患者胸部及背部皮疹表現(xiàn)

注:A.化療前;B.化療后。

2 討 論

2.1ICIs在惡性腫瘤方面的應(yīng)用 ICIs的應(yīng)用極大地改變了多種惡性腫瘤的治療格局,其中以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法,包括帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等,適應(yīng)證覆蓋多種惡性腫瘤[6]。國內(nèi)外已獲批上市的ICIs有10余種[7],大幅度提升了患者生存期及生活質(zhì)量。免疫治療在食管癌領(lǐng)域也取得了巨大進(jìn)展。基于KEYNOTE-590、ESCORT、ORIENT-15等大型的多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究[8-10],確立了免疫治療在晚期食管癌中的地位,指南推薦將PD-1抑制劑(信迪利單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗)作為晚期食管癌的可選方案。2023年,中國臨床腫瘤學(xué)會在此基礎(chǔ)上新增了斯魯利單抗、替雷利珠單抗作為Ⅰ級推薦。本案例患者診斷為晚期食管癌,腫瘤負(fù)荷大且侵犯氣管伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,根據(jù)指南推薦使用信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑方案治療。

2.2irAEs與ICIs的抗腫瘤機(jī)制密切相關(guān) ICIs的抗腫瘤機(jī)制不同于放化療直接殺傷腫瘤細(xì)胞,而是通過抑制免疫檢查點(diǎn)的活性,重新激活體內(nèi)T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng),從而進(jìn)行殺滅和抑制腫瘤細(xì)胞增殖[11]。正常情況下,腫瘤細(xì)胞死亡后釋放腫瘤細(xì)胞抗原,由樹突狀細(xì)胞呈遞腫瘤細(xì)胞抗原,促使T細(xì)胞激活,進(jìn)一步分化為CD4+、CD8+細(xì)胞[12],活化的T細(xì)胞將遷移、聚集、浸潤至腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮識別并殲滅腫瘤細(xì)胞的作用。然而,腫瘤細(xì)胞會通過目前熟知的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4[13]和PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行免疫逃逸[14]。ICIs可阻斷PD-1與PD-L1的相互作用,消除對CD4+T、CD8+T細(xì)胞的抑制,使T細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤的識別功能,進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷能力,產(chǎn)生免疫應(yīng)答。患者使用2個周期免疫聯(lián)合化療治療后,復(fù)查影像學(xué)提示部分緩解。與傳統(tǒng)化療相比,免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用明顯增加了該患者的客觀有效率。然而,ICIs在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤能力的同時,過度激活全身免疫也會引起一些不良反應(yīng),即irAEs,其發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確,可能與免疫檢查點(diǎn)在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關(guān)。ICIs會破壞原有的免疫耐受機(jī)制,免疫細(xì)胞也會釋放一些炎性介質(zhì)(如腫瘤壞死因子、IL-6、IL-17、IL-23等),致組織免疫損傷,腫瘤細(xì)胞釋放宿主抗原時可發(fā)生抗原交叉呈遞,多因素作用下促進(jìn)自身的免疫進(jìn)展,引發(fā)自身免疫反應(yīng)[15]。任何器官都可能受累,最常累及皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌腺、肝臟[15-16],而中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管、肺、肌肉骨骼和血液系統(tǒng)受累較少見。一項旨在評估irAEs的meta研究納入了125項臨床試驗,涉及20 128例患者,結(jié)果顯示,66%患者出現(xiàn)了至少1個任何級別的irAEs,3級或以上的irAEs占14%[17]。本案例患者出現(xiàn)了3級以上的TEN,由此可見,irAEs不容忽視。

2.3TEN的特點(diǎn)及診斷 TEN是irAEs中最嚴(yán)重的一種皮膚毒性,具有急、危、重的特點(diǎn),其致死率隨疾病嚴(yán)重程度評分[18]增加而升高,主要表現(xiàn)為廣泛的表皮剝脫與壞死、黏膜糜爛,全身累及面積大于30%。絕大多數(shù)的TEN與藥物相關(guān),主要包括抗生素類、磺胺類、抗癲癇藥、抗結(jié)核藥等[1,19]。盡管irAEs引起TEN的概率較低,但也有不少免疫相關(guān)性TEN的報道[20-22]。本案例患者使用2周期信迪利單抗治療后出現(xiàn)irAEs,起病初期主要表現(xiàn)為散在面部及軀干的斑丘疹伴瘙癢,隨即出現(xiàn)皮疹迅速蔓延,水皰形成,進(jìn)而發(fā)展為水皰融合、表皮剝脫,全身累及面積大于50%,臨床診斷為TEN。irAEs的皮膚毒性[23]臨床表現(xiàn)多不典型,需注意與常見的過敏性蕁麻疹、苔蘚樣變、白癜風(fēng)樣皮損、銀屑病樣外觀、大皰性類天皰瘡及嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜合征/TEN等鑒別。本案例中,患者無藥物過敏史、皮膚相關(guān)病史,進(jìn)一步排查既往可能誘導(dǎo)藥物性皮疹的藥物(信迪利單抗、白蛋白紫杉醇、卡鉑)。TEN并非紫杉醇與卡鉑的已知不良反應(yīng),目前關(guān)于白蛋白紫杉醇、卡鉑致TEN的不良反應(yīng)的研究較少見,但對于信迪利單抗、帕博利珠單抗、替雷利珠單抗、納武利尤單抗等均有相關(guān)文獻(xiàn)支持[21,24-25]。據(jù)ALDEN評分標(biāo)準(zhǔn)[26]對白蛋白紫杉醇、卡鉑、信迪利單抗進(jìn)行評分,分別是-1分(極不可能)、0分(不可能)、2分(可能)。多因素考慮該患者為信迪利單抗導(dǎo)致TEN的相關(guān)性大,與白蛋白紫杉醇、卡鉑相關(guān)性小。遺憾的是,患者拒絕行藥物斑貼試驗、藥物誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖試驗、淋巴細(xì)胞功能試驗等進(jìn)行輔助診斷,也不同意行皮膚組織活檢進(jìn)行病理確診。

2.4TEN的治療策略 目前,國內(nèi)外尚無TEN診治的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于TEN的治療策略,專家共識主要包括以下內(nèi)容:(1)停用可疑藥物,促進(jìn)可疑藥物的排泄;(2)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,避免出現(xiàn)多臟器衰竭;(3)系統(tǒng)性聯(lián)合治療,包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、人血丙種球蛋白、生物制劑及行血漿置換療法等[1,27];(4)加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理,避免感染;(5)對癥支持治療。患者入院時TEN疾病嚴(yán)重程度評分為4分(年齡、伴惡性腫瘤、入院時表皮松解面積大于10%、血清碳酸氫鹽水平,各1分),死亡率約62%。經(jīng)主管醫(yī)生及輸血科治療團(tuán)隊評估后決定實施床邊LPE聯(lián)合潑尼松[起始量為1～2 mg/(kg·d)]治療。約2周后,患者皮痂脫落,新鮮皮膚組織形成,表皮基本愈合。該患者全程未出現(xiàn)皮疹進(jìn)展及多器官衰竭征象,短期內(nèi)療效顯著。由此可見,LPE的應(yīng)用在治療上有別于傳統(tǒng)的血漿置換術(shù)。

LPE是近年來在血漿置換基礎(chǔ)上新發(fā)展的一項輸血治療技術(shù),廣泛應(yīng)用于各種難治性免疫系統(tǒng)相關(guān)性疾病[28-30],包括吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力、銀屑病、自身免疫性腦炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。LPE本質(zhì)是離心式血漿置換,在血漿置換去除炎癥因子和致病因子的免疫球蛋白的基礎(chǔ)上將血漿分離,可有效去除活化的免疫T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等,同時補(bǔ)充正常血漿,阻斷免疫物質(zhì)活化的產(chǎn)生[28,31]。與傳統(tǒng)血漿置換術(shù)相比,LPE在血漿置換去除致病物質(zhì)的基礎(chǔ)上,還可以清除產(chǎn)生這些致病物質(zhì)的免疫活性細(xì)胞,避免出現(xiàn)抗體“反跳”現(xiàn)象而加重病情。本案例患者首次實施LPE時共歷時74 min,術(shù)中使用枸櫞酸抗凝劑233 mL,總循環(huán)量2 743 mL,輸注B型血漿1 320 mL、0.9%氯化鈉注射液250 mL,去除患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞及血漿2 772 mL,2次LPE共置換病理血漿5 001 mL。繼LPE治療2～3 d后,觀察到患者皮損逐漸愈合,療效顯著。目前,LPE也有一定的局限性,極少數(shù)患者會出現(xiàn)皮疹、感染、低血糖、低血壓、低血鈣等常見不良反應(yīng),嚴(yán)重者可見血栓形成、出血、肺水腫及過敏性休克等[29,31]。在LPE治療期間,患者有輕微口唇麻木,予葡萄糖酸鈣對癥治療后好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

隨著免疫治療的不斷探索,繼化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療之后,免疫治療已是治療腫瘤的重要手段之一。從動物試驗到臨床實踐,免疫治療的有效性及安全性已驗證,但仍有極少的嚴(yán)重不良反應(yīng)有待監(jiān)測,需要更多的臨床實踐去發(fā)掘潛在的毒性反應(yīng),進(jìn)而吸取教訓(xùn)。因個體差異,少數(shù)患者在使用ICIs治療后出現(xiàn)了可致命性的TEN,可考慮LPE綜合治療。但目前LPE的應(yīng)用尚未普及,更多的還是沿用傳統(tǒng)的血漿置換。本案例經(jīng)床邊LPE成功救治了1例TEN患者,為免疫相關(guān)TEN的治療策略提供了一定的參考。