替諾福韋與恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者的效果

李艷婷 呂明

乙肝肝硬化本質上是一種彌漫性肝損傷疾病，發病率及致死率較高。代償期乙肝肝硬化患者需要采用科學有效的藥物治療以遏制病情的進一步發展，避免病毒復制對患者生命健康產生威脅[1]。因此，在代償期需要采取科學有效的治療措施，以防止疾病繼續發展，提高患者預后。臨床中針對代償期乙肝肝硬化的治療方法主要以替諾福韋與恩替卡韋為主，雖然二者均具有一定臨床療效，但是從實際應用角度來看，上述2 種藥物在療效以及并發癥方面依舊存在差異[2]。恩替卡韋作為一種臨床工作中一類應用較為廣泛的抗乙肝病毒一線藥物，替諾福韋作為一類較為常用的抗病毒藥物，其作用機制在于能夠有效地對病毒復制產生抑制作用，還可促進縮短病程，從而達到降低患者死亡率的目的[3]。為了進一步探討2 種藥物的實際效果，本研究將患者分為2 組并分別采取不同治療方式進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年5 月—2022 年5 月淄博市傳染病醫院收治的代償期乙肝肝硬化患者70 例。納入標準：（1）患者肝臟功能尚未嚴重受損。（2）患者需同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）患者如果已經發展到失代償期，可能會有腹腔積液、肝性腦病等嚴重并發癥，治療難度大，風險高。（2）同時感染其他肝炎病毒，如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）或丁型肝炎病毒（Hepatitis D virus，HDV）。（3）患者對研究藥物過敏。（4）患者伴有嚴重的心臟病、腎臟病等。利用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各35 例。對照組男性18 例，女性17 例；年齡50 ～70 歲，平均（55.38±4.58）歲；病程2 ～6 個月，平均（3.98±1.02）個月。觀察組男性17 例，女性18 例；年齡50 ～70 歲，平均（55.54±3.87）歲；病程1 ～5 個月，平均（3.82±0.98）個月。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理會委員批準。

1.2 方法

2 組均口服水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準字H20040299，規格：35 mg）420 mg，3 次/d；口服鱉甲煎丸（國藥集團中聯藥業有限公司，國藥準字Z42020772，規格：135 g）10 g ，3 次/d。每日服用維生素E（大同市利群藥業有限責任公司，國藥準字H14020834，規格：5 mg），1 次/d。

1.2.1 觀察組

在上述治療治療基礎上，口服替諾福韋（浙江蘇可安藥業有限公司，國藥準字H20183499，規格：300 mg×30 片）300 mg，1 次/d。治療180 d。

1.2.2 對照組

在上述基礎上，口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格：0.5 mg）0.5 mg，1 次/d。治療180 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察2 組患者臨床療效

1 級療效：主要癥狀消失且肝臟纖維化彈性指數下降超過40%；2 級療效：主要癥狀有所緩解且肝臟纖維化彈性指數下降超過20%；3 級療效：主要癥狀未改善甚至加重且肝臟纖維化彈性指數下降＜20%。總有效率＝（1 級療效+2 級療效）例數/總例數×100%[4]。

1.3.2 觀察2 組患者肝功能情況

包括谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶以及肝臟儲備功能量化評估分級標準（criteria for quantitative evaluation of liver reserve function，Child-Pugh）評分[5]。Child-Pugh 即為Child于1964 年根據肝硬化患者的3 項臨床指標（腹腔積液、神經精神癥狀和營養狀態）及2 項肝功能指標測定（血清膽紅素和血清白蛋白），分為3 個層次（1、2、3）進行計分，5 個指標的最低分為5 分，最高分為15 分，根據計分的多少將肝功能損害程度的不同分為A（5 ～6 分，肝臟功能較好）、B（7 ～9 分，肝臟功能中等）、C（10 ～15 分，肝臟功能較差）三級，是臨床上曾廣泛應用的經典分級法。

1.3.3 觀察2 組患者肝纖維化指標情況

包括血清層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原肽。

1.3.4 乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV deoxyribonucleic acid ，HBV-DNA）轉陰率

觀察2 組患者HBV-DNA 轉陰率。

1.3.5 觀察2 組血小板與天冬氨酸轉氨酶和血小板比率指數（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）指數

患者血小板與APRI 指數，評價指標包括血小板計數、天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數。

1.3.6 觀察2 組患者臟器形態變化

包括肝門靜脈內徑和脾臟厚度。

1.3.7 觀察2 組患者并發癥情況

包括上消化道出血、感染、肝硬化相關事件。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本均數t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效對比

觀察組總有效率高于對照組（P＜ 0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組臨床療效對比[例（%）]

2.2 2 組肝功能對比

2 組治療后與治療前比較谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、Child-Pugh 評分均較低；治療后，觀察組谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、Child-Pugh 評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 觀察組與對照組肝功能對比（±s）

表2 觀察組與對照組肝功能對比（±s）

組別谷草轉氨酶（U/L）t 值P 值谷丙轉氨酶（U/L）t 值P 值治療前治療后治療前治療后對照組（n ＝35） 103.82±5.27 58.77±4.2639.330＜0.00195.16±3.68 63.28±3.8735.317＜0.001觀察組（n ＝35） 104.98±5.16 43.21±4.2554.666＜0.00195.87±3.44 44.15±3.2964.281＜0.001 t 值0.93115.298--0.83422.281--P 值0.355＜0.001--0.407＜0.001--組別Child-Pugh 評分（分）t 值P 值治療前治療后對照組（n ＝35）8.47±1.256.31±0.698.950＜0.001觀察組（n ＝35）8.64±1.094.16±0.5421.788＜0.001 t 值0.60614.517--P 值0.546＜0.001--

2.3 2 組肝纖維化指標對比

治療前，2 組血清層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原肽水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。2 組治療后與治療前比較，血清層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原肽均較低（P＜ 0.05）；治療后觀察組血清層粘連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原肽均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 觀察組與對照組肝纖維化指標對比（μg/L，±s）

表3 觀察組與對照組肝纖維化指標對比（μg/L，±s）

組別血清層粘連蛋白t 值P 值透明質酸t 值P 值治療前治療后治療前治療后對照組（n ＝35） 180.21±22.47 108.37±16.4731.414＜0.001316.34±34.72 207.31±22.5115.589＜0.001觀察組（n ＝35） 180.95±22.53 75.48±11.3924.716＜0.001315.49±32.66 150.34±22.4124.667＜0.001 t 值0.1389.717--0.10610.611--P 值0.891＜0.001--0.916＜0.001--組別Ⅲ型前膠原肽t 值P 值治療前治療后對照組（n ＝35）26.33±5.4718.94±3.226.888＜0.001觀察組（n ＝35）25.91±5.4613.16±2.1512.854＜0.001 t 值0.3228.832--P 值0.749＜0.001--

2.4 2 組血小板與APRI 指數對比

2 組治療后與治療前相比，血小板計數較高、天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數較低（P＜ 0.05）；治療后，觀察組血小板計數較高、天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 觀察組與對照組血小板與APRI 指數對比（±s）

表4 觀察組與對照組血小板與APRI 指數對比（±s）

組別血小板計數（×109/L）t 值P 值天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數t 值P 值治療前治療后治療前治療后對照組（n ＝35） 109.83±61.37 113.35±29.340.3060.0061.76±0.620.98±0.595.392 ＜0.001觀察組（n ＝35） 111.57±58.43 127.45±20.311.5190.0031.75±0.580.72±0.428.509 ＜0.001 t 值0.1222.338--0.0702.124--P 值0.9040.022--0.9440.037--

2.5 2 組臟器形態變化對比

2 組治療后與治療前比較，肝門靜脈內徑較低、脾臟厚度較低（P＜ 0.05）；治療后，觀察組肝門靜脈內徑較低、脾臟厚度均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 觀察組與對照組臟器形態變化對比（mm，±s）

表5 觀察組與對照組臟器形態變化對比（mm，±s）

組別肝門靜脈內徑t 值P 值脾臟厚度t 值P 值治療前治療后治療前治療后對照組（n ＝35） 90.24±30.5746.57±5.248.330＜0.00157.83±25.63 42.58±8.663.3350.001觀察組（n ＝35） 90.18±30.2235.21±4.1810.660＜0.00157.43±24.13 34.61±7.485.344＜0.001 t 值0.00810.026--0.0674.121--P 值0.993＜0.001--0.947＜0.001--

2.6 2 組HBV-DNA 轉陰率對比

2 組治療180 d 與治療90 d 比較，HBV-DVA 轉陰率均較高（P＜ 0.05）；治療后，觀察組HBV-DVA 轉陰率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表6。

表6 觀察組與對照組HBV-DNA 轉陰率對比[例（%）]

2.7 2 組并發癥對比

觀察組并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表7。

表7 觀察組與對照組并發癥對比[例（%）]

3 討論

肝部疾病在我國的發生以及致死率高于其他國家[5]。近年來，由于生活環境和生活方式的變化，肝硬化的發病率呈上升趨勢，已成為導致肝癌發生和發展的主要原因，嚴重影響了人民的生活質量[6]。

乙肝肝硬化全稱叫作乙型肝炎肝硬化，是由于乙型肝炎病毒導致的。乙肝肝硬化與普通的肝硬化疾病的臨床表現相似，當乙肝肝硬化患者出于代償期時，身體普遍會出現食欲不振以及乏力等各種癥狀[7]。肝硬化初期沒有明顯的征兆，當出現輕度病變時，多數組織都可以正常進行代謝活動，因此一般不會出現不適。許多肝臟疾病的患者就是因為忽略了肝臟疾病的早期癥狀，導致了肝硬化的惡化。根據最新的醫學數據，50%的肝硬化患者都是在肝硬化和肝癌中被發現的，這也是導致肝硬化死亡率很高的一個重要原因[8]。

代償期乙肝肝硬化患者的主要癥狀包括全身癥狀、慢性消化不良癥狀等。全身癥狀主要包括乏力、易疲勞、體力下降等癥狀，少數患者可能會有面部色素沉積。慢性消化不良癥狀主要包括食欲減退、腹脹或有便秘、腹瀉或肝部疼痛[9-10]。當患者處于長時間的體力勞動后，上述癥狀可能更為明顯。臨床調查顯示，大多數患慢性肝炎或肝硬化的患者普遍會存在面部消瘦以及黝黑等癥狀，尤其是患者的眼眶周邊皮膚相對黝黑。產生上述現象的主要原因在于當患者出現肝功能減退時，患者皮膚的黑色素生成將會顯著增加[11-12]。少數患者可能會在病癥發展的早期階段出現乳房脹痛以及睪丸收縮等癥狀，主要原因在于肝硬化會導致患者機體內激素紊亂，雌激素增加的同時雄激素會減少，因此男性患者更易出現乳房脹痛現象，女性患者也可能會出現月經紊亂或者陰毛減少等癥狀[13]。根據臨床顯示，當患者存在長期酗酒史時，肝臟可能會出現不同程度的腫脹，通常可能會處于中度腫大。

當患者處于失代償期時，病情會顯著進展并且出現多種危重并發癥，導致患者的肝功能嚴重受損甚至會出現肝性腦病，少數患者可能會發展為肝癌，最終出現不良結局。通常情況下，對于情況比較穩定的慢性肝病患者，應該在3 ～6 個月內對肝臟進行1 次全面的檢查[14]。如果是乙肝，需要做肝功能檢查、乙肝病原學檢查、甲胎蛋白定量、肝臟B 超等檢查，如有必要，還需要做肝臟增強 CT 掃描。一旦出現了不正常的癥狀，就應該去正規的醫院就診。因此為了避免患者的病情進一步發展出現不良結局，在患者代償期期間就需要采取一系列必要的治療措施，遏制病情進展。

臨床中針對代償期乙肝肝硬化患者的治療方法多種多樣，通常采取維生素+保肝藥物+抗病毒藥物。臨床中保肝藥物主要包括復方甘草酸苷膠囊、還原型谷胱甘肽等，能夠促進肝細胞再生，降低血液中的轉氨酶，改善肝功能。抗病毒藥物包括拉米夫定、干擾素、阿德福韋酯以及替比夫定。本研究對2 組患者采用的藥物治療方案為替諾福韋與恩替卡韋。根據本次實驗結果可以得出，觀察組上述指標均優于對照組（P＜ 0.05），產生上述現象的主要原因體現在以下幾點：對照組患者使用的恩替卡韋是最新一代抗乙肝病毒藥物，恩替卡韋是目前市場上最有效的抗病毒藥，比拉米夫定藥效提高100 倍，而且可以在1 年內將大部分高病毒患者的感染控制到完全消失。早期作用更明顯，前2 周就能降低22%，對救治重癥患者特別有利。在肝臟移植患者中，可以用它來抑制病毒復制，并可以長期使用以防止再次感染引起的肝臟移植排斥反應。其主要原理為恩替卡韋作為一種鳥嘌呤核苷類藥物能夠對乙肝病毒的多聚酶具有顯著的抑制效果，它可以被磷酸化成三磷酸酯，三磷酸酯在細胞中有15 h 的半衰期[15]。與乙型肝炎病毒多聚酶體的自然底物三磷酸-去氧鳥嘌呤核苷產生競爭性。雖然該藥物具有顯著療效，但是從實際應用角度來看，恩替卡韋藥物長期口服后會導致患者出現不同程度的惡心、腹瀉、嘔吐及胃腸脹氣、頭暈等癥狀。上述癥狀對患者的生活質量會產生一定影響，因具有較高的副作用，該藥物并不能夠作為臨床最佳的長期服用藥物。

本研究觀察組采用的藥物治療方案為替諾福韋，該藥物本質上屬于核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，對多種病毒均有顯著的治療效果。其原理在于：替諾福韋作為Retroptosis抑制劑是一種在體內被磷酸化后形成的類似于自然核苷的核苷酸，可與其競爭Retroptosis 結合位點，參與到 HBV DNA 鏈中，阻斷 HBV DNA 鏈的延伸及合成，并對 HBV DNA 多聚酶及反轉錄酶的活性進行抑制。替諾福韋中的二磷酸無3'-0H 基因，所以DNA 鏈延長會被終止，因此病毒復制受到抑制，通過上述方式能夠顯著抑制病毒的復制。研究發現，替諾福韋8 年的耐藥率為0，替諾福韋單一用藥對肝功能、肝纖維化具有明顯改善作用[15]。經口服后可迅速吸收，約0.5 ～1.5 h 后達到血漿峰濃度，生物利用度＞70%。由于耐受性較好，因此患者的并發癥發生風險相對較低。但替諾福韋也會對患者的腎功能和骨密度產生一定影響，TDF 對腎臟的損傷一般是輕微的，通常只會出現輕微的血清肌酐上升以及沒有癥狀的血磷下降，停用藥物或減量藥物消失。嚴重的情況比較少見，但與藥物過量或者其他危險因素有顯著相關性。例如老年患者長期服藥后在臨床上可以出現以下癥狀：腎性電解質紊亂、腎小管性酸中毒。病理變化具體表現為大范圍水腫，細胞壞死，空泡形成，刷狀邊緣萎縮。產生上述現象的主要原因為替諾福韋在近曲小管的藥物濃度增加并對線粒體毒性增強，從而影響近曲小管的重吸收和分泌進程的主動轉運效果。替諾福韋還會對患者成骨細胞、破骨細胞活性直接干擾，或者是間接通過干擾維生素D 的代謝影響腎功能，進而導致骨代謝異常引起骨密度減低。因此不建議年齡過大的人服用，服用過程中要定期監測腎功能和骨密度。

臨床中針對代償期乙肝肝硬化患者的檢查方法主要有肝功能檢查、病原學檢查、影像學分析等。本研究對2 組患者治療前后進行了一系列的檢測，如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶。谷丙轉氨酶又名谷氨酸轉氨酶，簡稱谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。GPT 增高是肝功能不正常的一種標志。在常見的原因中，各種肝炎均可導致 GPT 升高，其主要原因為肝臟受損。有些藥物會導致肝功能的損傷，比如抗腫瘤藥、抗結核藥等。在短期內，大量飲酒或飲食都有可能導致肝功能受損。谷草轉氨酶是一種在醫療中進行肝功能檢查的指標，可以用來判斷肝臟有沒有受到損傷。根據實驗結果可以得出，觀察組患者上述指標在治療后均處于正常范圍內，說明替諾福韋改善患者肝功能水平更高。

根據實驗結果發現，在臨床療效、肝纖維化指標、HBV-DNA 轉陰率、血小板與APRI 指數、臟器形態變化中，觀察組患者的評價指標更為優異，說明替諾福韋遏制病情進展以及促進患者肝臟恢復更為顯著。

綜上所述，代償期乙肝肝硬化患者接受替諾福韋與恩替卡韋均具有一定療效，但是相比于恩替卡韋，替諾福韋更能夠達到顯著效果。