達格列凈對早期糖尿病腎病患者β2微球蛋白的影響

蕭潔瑜 曾清泉

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）主要并發癥，臨床主要表現為腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低與尿白蛋白增高[1-2]。目前，DN 尚缺乏特異性治療方案，早期積極采取控制血糖、阻斷腎素-血管緊張素系統等治療可延緩病情進展。達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑，通過選擇性阻斷SGLT2 發揮降糖作用，已成為T2DM 治療的新選擇[3]。且多項研究證實，達格列凈通過多種機制發揮獨立腎臟保護作用，延緩DN 進展[4-5]。但達格列凈發揮腎臟保護作用的具體機制尚未完全闡明。本研究探討達格列凈治療早期DN 的療效及對腎功能指標的影響，旨在為早期DN 患者的治療提供更多臨床依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 月—2022 年12 月茂名市人民醫院早期DN 患者100 例作為研究對象。納入標準：（1）符合中華醫學會2 型糖尿病診斷標準[6]。（2）年齡20 ～65 歲。（3）糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）7%～10%。（4）腎功能正常，微量白蛋白尿陰性。（5）1 個月內未使用非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑及血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）等相關藥物。排除標準：（1）心臟、肝臟疾病、腦出血、腦血栓、其他腎臟疾病、甲狀腺疾病、腫瘤。（2）近半年出現急性尿路感染等各種感染性疾病。（3）近期發生酮癥酸中毒、高滲狀態、頻繁發生低血糖等急性糖尿病并發癥。（4）孕婦或計劃妊娠的成年女性。（5）近3 個月應用影響尿蛋白排泄的藥物，例如ACEI、ARB 類降壓藥物、黃葵膠囊、百令膠囊等。（6）依從性不佳者、不按時隨訪者。隨機分為試驗組與對照組，各50 例。試驗組男性29 例，女性21 例；年齡28 ～65歲，平均（45.82±7.38）歲；糖尿病病程2 ～15 年，平均（6.57±1.84）年；身體質量指數（body mass index，BMI）23 ～32 kg/m2，平均（25.48±1.19）kg/m2；并發癥：高血壓26 例，高脂血癥18 例。對照組男性30 例，女性20 例；年齡27 ～65 歲，平均（46.25±7.59）歲；糖尿病病程2 ～17 年，平均（6.68±1.93）年；BMI 23 ～32 kg/m2，平均（25.61±1.25）kg/m2；并發癥：高血壓28 例，高脂血癥19 例。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批件號：PJ2021MI-K126-01）。

1.2 方法

2 組均采用飲食控制、健康宣教及胰島素（珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20100013，規格 ：300 IU/支）降糖等常規干預。胰島素皮下給藥，餐前15 ～30 min 注射，3 次/d，依據患者BMI 等計算劑量。試驗組在此基礎上口服達格列凈（AstraZeneca AB，批準文號：J20170040，10 mg/ 粒），第1 ～3 天，5 mg/d，第4 天增加劑量為10 mg/d（最大劑量為10 mg/d）。2 組均持續治療3 個月。

1.3 觀察指標

（1）治療前后血糖指標[空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial glucose，2 hPG）、HbA1c]。FPG、2 hPG 采用日立7600-120 全自動生化分析儀測定，HbA1c 采用高效液相色譜法測定。（2）治療前后BMI。（3）治療前后血脂指標[總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）]，采用日立7600-120 全自動生化分析儀測定。（4）腎功能指標[β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）]，取空腹靜脈血3 mL，離心（半徑8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，采用免疫比濁法檢測β2-MG、CysC，采用酶聯免疫吸附法檢測Scr，均采用上海生物工程有限公司試劑盒。（5）不良反應（頭暈、惡心、頭痛、低血糖）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組血糖指標比較

治療前，2 組FPG、2 hPG、HbA1c 水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，2 組FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜ 0.05），見表1。

表1 試驗組與對照組血糖指標比較（±s）

表1 試驗組與對照組血糖指標比較（±s）

組別FPG（mmol/L）t 值 P 值2 hPG（mmol/L）t 值P 值治療前治療后治療前治療后試驗組（n ＝50）9.14±0.865.58±0.6523.351 ＜0.00111.93±2.267.09±0.9114.047 ＜0.001對照組（n ＝50）8.93±0.926.49±0.7414.613 ＜0.00112.17±2.428.35±1.1610.065 ＜0.001 t 值1.1796.533--0.5136.043--P 值0.241＜0.001--0.609＜0.001--組別HbA1c（%）t 值P 值治療前治療后試驗組（n ＝50）8.92±0.935.91±0.7517.815＜0.001對照組（n ＝50）9.05±1.036.38±0.8214.340＜0.001 t 值0.6622.991--P 值0.5090.004--

2.2 2 組BMI 比較

治療前2 組BMI 比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后試驗組BMI 低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 試驗組與對照組BMI 比較（kg/m2，±s）

表2 試驗組與對照組BMI 比較（kg/m2，±s）

組別治療前治療后t 值P 值試驗組（n ＝50）25.48±1.1924.51±1.084.268＜0.001對照組（n ＝50）25.61±1.2525.42±1.220.7690.444 t 值0.5333.949--P 值0.596＜0.001--

2.3 2 組血脂指標比較

治療前2 組TC、LDL-C、TG 比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后2 組TC、LDL-C、TG 均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 試驗組與對照組血脂指標比較（mmol/L，±s）

表3 試驗組與對照組血脂指標比較（mmol/L，±s）

組別TCt 值P 值LDL-Ct 值P 值治療前治療后治療前治療后試驗組（n ＝50）5.49±0.84 4.19±0.589.005＜0.0013.42±0.61 2.26±0.4810.567＜0.001對照組（n ＝50）5.53±0.87 4.65±0.615.856＜0.0013.37±0.58 2.54±0.527.534＜0.001 t 值0.2343.864--0.4202.798--P 值0.816＜0.001--0.6750.006--組別TGt 值P 值治療前治療后試驗組（n ＝50）2.79±0.371.89±0.3213.009 ＜0.001對照組（n ＝50）2.82±0.432.21±0.447.011＜0.001 t 值0.3744.159--P 值0.709＜0.001--

2.4 2 組腎功能指標比較

治療前，2 組血清β2-MG、CysC 及Scr 水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后2 組血清β2-MG、CysC 及Scr 水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 試驗組與對照組腎功能指標比較（±s）

表4 試驗組與對照組腎功能指標比較（±s）

組別β2-MG（mg/L）t 值P 值CysC（mg/L）t 值P 值治療前治療后治療前治療后試驗組（n ＝50）3.91±0.552.97±0.419.689 ＜0.0011.62±0.351.08±0.268.758 ＜0.001對照組（n ＝50）4.02±0.583.29±0.447.090 ＜0.0011.59±0.321.32±0.304.353 ＜0.001 t 值0.9733.762--0.4474.275- -P 值0.333＜0.001--0.656＜0.001- -組別HbA1c（%）t 值P 值治療前治療后試驗組（n ＝50）187.25±11.39135.24±10.6822.554＜0.001對照組（n ＝50）189.03±13.56147.82±11.0516.659＜0.001 t 值0.7115.788--P 值0.479＜0.001--

2.5 2 組不良反應比較

試驗組發生頭暈1 例（2.00%），惡心1 例（2.00%），頭痛1 例（2.00%），總發生率6.00%（3/50）；對照組發生頭暈2 例（5.00%），惡心1 例（2.00%），頭痛1 例（2.00%），低血糖1 例（2.00%），總發生率8.00%（5/50）。2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.136，P＝0.712）。

3 討論

DN 是糖尿病患者危害最大的并發癥之一，其發生與多種危險因素有關，如遺傳、長期高血糖、炎癥、氧化應激、RAS 激活、腎小球血流動力學異常等[7-8]。血糖控制是DN治療的基礎。達格列凈是新型降糖藥物，通過選擇性抑制鈉- 葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2），阻斷近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，進而發揮降糖作用[9]。本研究顯示，治療后2 組FPG、2 hPG、HbA1c 水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，提示達格列凈可更有效地控制DN 患者血糖水平，與既往研究一致[10-12]。本研究還顯示，治療后試驗組BMI 低于對照組，提示達格列凈對早期DN 患者具有一定減重效果。達格列凈減重效果可能與多種因素相關：（1）通過增加尿糖排泄增加能量丟失，通過能力負平衡達到減重作用。（2）尿量增加導致脫水。（3）通過脂肪因子對脂肪代謝過程產生影響[13-14]。研究顯示，SGLT2 抑制劑對糖尿病患者具有調脂作用，可降低極低密度脂蛋白濃度，降低頸動脈內層中膜厚度，并可降低TG，減少腹部脂肪沉積[15]。本研究中，治療后試驗組TC、LDL-C、TG 均低于對照組，也提示達格列凈具有良好調脂作用。但調脂確切機制還需更深入探索。另外，治療過程中，2 組不良反應發生率對比差異無統計學意義，表明對DN 患者在常規治療基礎上應用達格列凈，用藥安全性好。

近年來，越來越多研究證實，達格列凈除降糖作用外，還具有獨立腎臟保護作用[16-17]。相關指南指出，合并腎病的T2DM 患者使用可降低腎病進展風險的SGLT2 抑制劑[18]。β2-MG 是一種低分子量血清蛋白質，可高效反映腎小球過濾功能，對早期DN 具有良好的診斷效能[19-20]。CysC 是半胱氨酸蛋白抑制劑，可敏感反映腎臟損害，作為白蛋白尿出現之前腎損傷早期量化標志物[21-22]。本研究顯示，治療后2 組血清β2-MG、CysC 及Scr 水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P＜0.05），表明應用達格列凈對DN 患者的腎臟發揮保護功能，可有效減輕腎損傷現象。分析相關機制：（1）達格列凈抑制近曲小管對Na+再吸收，使輸送至致密斑塊的Na+增多，反饋至球小動脈，減輕腎臟的內壓。（2）減少腎小管過度能量需求，促進腎小管功能恢復。（3）避免腎臟受Na+與葡萄糖過度運輸壓力，改善腎近端小管細胞能量和氧平衡，并減少晚期糖基化終產物誘導的腎小管細胞凋亡及高糖誘導纖維化與炎癥。（4）強化胰島β 細胞功能，改善胰島素抵抗，減輕腎臟代謝紊亂。但SGLT2 抑制劑發揮腎臟保護作用的機制仍未完全明確，值得進一步探討。

綜上所述，達格列凈治療早期DN 患者，可提高血糖控制效果，降低血清β2-MG、CysC、Scr 水平，保護患者腎功能，且具有一定減脂減重效果，應用安全性高。