孕早期血清25-羥維生素D3水平與胰島素抵抗及妊娠糖尿病的相關性

杜小婉,呂英華,楊俊朋,史曉陽

(1.鄭州大學第一附屬醫院 國際醫學部,河南 鄭州 450000;2.河南省人民醫院 內分泌科,河南 鄭州 450000)

妊娠糖尿病(gestaional diabetes mellitus,GDM)是妊娠期間所特有的,在妊娠后首次發生糖耐量異常的一種代謝性內分泌系統疾病,也是妊娠期常見的合并癥之一。近些年,隨著人們生活水平的提高,飲食結構的改善,妊娠糖尿病發病率呈逐漸增加的趨勢,可達15%以上[1]。妊娠糖尿病可引發孕產婦感染、羊水過多、糖尿病酮癥酸中毒、胎膜早破、巨大兒、胎兒宮內窘迫、新生兒低血糖等多種妊娠期不良事件和母兒并發癥,嚴重威脅母子安全[2-3]。維生素D是人體必需的脂溶性維生素,其在調節鈣磷代謝中發揮不可替代的作用,若維生素D長期缺乏可引起佝僂病和軟骨病等。國外研究發現,維生素D在維持機體正常的血糖代謝中發揮重要作用,可提高胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗[4-5]。近年來研究發現,糖尿病等多種代謝性疾病患者存在不同程度的維生素D缺乏[6]。目前,臨床是在妊娠24～28周通過75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)確診妊娠糖尿病,是否可以在孕早期通過檢測某種指標預測妊娠糖尿病的發生風險呢?血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]水平是臨床衡量人體內維生素D水平的常用指標,欲探討孕早期血清25-(OH)D3水平與IR和妊娠糖尿病的關系,以期指導臨床工作,及早采取有效的干預措施降低妊娠糖尿病的發生及危害。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2022年1—12月在河南省人民醫院體檢的560例早孕女性臨床病歷資料,年齡23～38歲,平均(32.86±3.94)歲;孕周5+5～11+6周,平均(8.82±2.10)周;體重指數(body mass index,BMI)23.2～26.4 kg·m-2,平均(24.46±0.94)kg·m-2。納入標準:單胎早孕;孕周5～12周;孕前身體健康;在孕5～12+6周進行維生素D檢測,并在孕24～28+6周進行OGTT檢測,且檢測數據完整保留。排除標準:孕前2個月內曾服用可能影響維生素D水平或代謝的藥物如維生素D或鈣劑等;合并甲狀腺疾病或多囊卵巢綜合征等其他可影響糖代謝的疾病;合并有肝、腎等器官功能不全;心臟病。本研究已獲醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 分組及GDM診斷標準

根據孕24～28+6周的OGTT檢測結果將患者分為GDM組和對照組。GDM診斷標準[7]:孕24～28+6周時經OGTT檢測,(1)空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥5.1 mmol·L-1;(2)OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol·L-1;(3)OGTT 2 h≥8.5 mmol·L-1,上述3條滿足任1條或1條以上。

1.3 方法

從醫院病歷系統調取并統計入組受試者一般資料及實驗室檢測指標,一般資料如年齡、孕前BMI、孕次、產次,實驗室檢測指標包括孕前FBG、孕前糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、孕前高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、孕前低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平及孕早期25-(OH)D3水平和穩態模型的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance index,HOMA-IR)。

孕早期25-(OH)D3水平和HOMA-IR檢測方法:所有受試者在孕5～12+6周留取空腹血樣標本,血樣經離心處理后分離血清,采用酶聯免疫吸附法檢測血清25-(OH)D3水平,血樣處理后采用全自動生化分析儀測定血漿FBG及空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平,計算HOMA-IR,HOMA-IR為FBG與FINS的乘積除以22.5。

維生素D營養狀態。維生素D缺乏:血清25-(OH)D3水平<50 nmol·L-1。維生素D不足:血清25-(OH)D3水平50～75 nmol·L-1。維生素D充足:血清25-(OH)D3水平>75 nmol·L-1。維生素D中毒:血清25-(OH)D3水平>375 nmol·L-1。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 孕早期維生素D營養狀態與GDM發生率

根據孕24～28+6周的OGTT檢測結果,560例孕婦中確診GDM 44例,GDM發生率為7.86%。其中孕早期維生素D缺乏者,GDM發生率達到81.82%,孕早期不同維生素D營養狀態的孕婦GDM發生率比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 孕早期維生素D營養狀態與GDM發生率(n,%)

2.2 GDM組和對照組孕婦一般資料、血糖、血脂及孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR比較

兩組孕婦年齡、孕前BMI、孕次、產次及孕前FBG、HbA1c、HDL-C、LDL-C水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性;GDM組孕婦孕早期血清25-(OH)D3水平低于對照組,HOMA-IR高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 GDM組和對照組孕婦一般資料、血糖、血脂及孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR比較

2.3 孕早期血清25-(OH)D3水平與HOMA-IR的相關性

Pearson相關性分析結果顯示,孕早期血清25-(OH)D3水平與HOMA-IR呈負相關(r=-0.674,P<0.05)。

2.4 孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR與GDM的關系

以孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR為自變量[孕早期血清25-(OH)D3水平正常=1,孕早期血清25-(OH)D3水平低下=2;HOMA-IR正常=1,HOMA-IR升高=2],以是否發生GDM為因變量,進行多因素logistic回歸分析,結果顯示,孕早期血清25-(OH)D3水平低下和HOMA-IR升高是GDM發生的獨立危險因素(P<0.05),見表3。

表3 孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR與GDM發生與否的logistic回歸分析

3 討論

GDM是孕期較為普遍的妊娠期并發癥,近些年,發病率有逐漸增加的趨勢。GDM可引起巨大兒、早產、胎兒畸形等多種不良妊娠結局,對母體和胎兒均有嚴重危害[8],因此早期診斷和預防妊娠糖尿病的發生對改善母嬰結局有重要的臨床意義。胰島素抵抗和胰島素分泌障礙是GDM發生的重要因素,女性妊娠期間,胎盤合成并分泌大量雌激素、孕酮、皮質醇等胰島素拮抗激素,妊娠晚期母體產生的腫瘤壞死因子-α、瘦素等均參與胰島素抵抗的發生[9-10]。

維生素D是人體必需的脂溶性維生素,近些年,隨著維生素D結合蛋白和維生素D受體被發現,對維生素D的功能研究也逐漸深入,除了眾所周知的調節鈣磷代謝及促進骨骼發育外,其在糖尿病腎病[11]、心血管系統疾病[12]的發生、發展方面的研究也逐漸深入。有研究指出,維生素D在糖代謝中發揮著改善胰島抵抗、增加胰島素分泌的功能,維生素D缺乏與胰島素分泌受損和葡萄糖不耐受有密切關系,其可能機制如下:(1)25-二羥維生素D與胰島β細胞上的維生素D受體結合后調節細胞內外的鈣水平,促進胰島β細胞內維生素D受體的表達,進而促進胰島β細胞分泌胰島素,分泌的胰島素通過調節細胞內鈣離子水平進而影響葡萄糖轉運而改變胰島素抵抗現象;(2)維生素D通過抑制甲狀旁腺激素分泌和調節細胞外鈣離子水平增加胰島素介導的細胞內生理過程,進而增加組織對胰島素的敏感性;(3)維生素D缺乏狀態常提示著缺少戶外活動,而缺少戶外活動是胰島素抵抗與GDM的危險因素[13-14]。若母體在孕早期維生素D缺乏,可導致葡萄糖介導的胰島素分泌障礙,進而導致GDM的發生[15]。本研究以孕24～28+6周的OGTT檢測結果為診斷GDM的“金標準”,結果發現,在納入的560例孕婦中GDM發生率為7.86%,其中孕早期維生素D缺乏者,GDM發生率達到81.82%,也提示孕早期維生素D缺乏可增加GDM發生風險。本研究中與對照組比較,GDM組孕婦血清25-(OH)D3水平降低,HOMA-IR升高,差異均有統計學意義,也說明GDM患者孕早期血清25-(OH)D3水平低于正常孕婦,胰島素抵抗也更為明顯,這與張一涵等[16]研究結果一致。韓曉文等[17]研究發現,維生素D通過誘導胰島β細胞合成并分泌鈣結合蛋白途徑來提高胰島β細胞內鈣離子水平,進而促進胰島β細胞分泌胰島素;此外,其研究還發現,維生素D可直接作用于胰島β細胞促進胰島素合成和分泌,進而降低糖尿病發生風險或抑制糖尿病病情惡化。本研究發現孕早期血清25-(OH)D3水平與HOMA-IR呈負相關,與葉瑛瑛等[18]研究結果一致,且本研究還發現孕早期血清25-(OH)D3水平低下和HOMA-IR升高是GDM發生的獨立危險因素。推測,胰島β細胞內的25-(OH)D3可以通過增加胰島β細胞內鈣離子水平促進胰島素分泌,并抑制胰島β細胞凋亡。如果孕早期母體存在維生素D缺乏,胰島β細胞合成和分泌胰島素受阻,可引發GDM。

4 結論

本研究發現孕早期血清25-(OH)D3水平與HOMA-IR呈負相關,是GDM發生的獨立危險因素。孕早期維生素D缺乏在一定程度上可增加妊娠期婦女GDM發生風險,妊娠期應適當補充維生素D制劑,以降低GDM發生風險。