血清IL-2、sST2表達(dá)與特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性的相關(guān)性

王念華,吳玉彩

(濮陽市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科,河南 濮陽 457000)

特發(fā)性膜性腎病為臨床常見腎病綜合征類型,患者若未得到及時有效治療,隨著疾病進(jìn)展,可發(fā)展為終末期腎病,危及生命[1]。目前,臨床針對特發(fā)性膜性腎病多在初期單用糖皮質(zhì)激素治療,但對于誘導(dǎo)疾病緩解及腎功能保護(hù)方面無明顯效果,患者的治療反應(yīng)性欠佳。為提高特發(fā)性膜性腎病臨床治療有效率,免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于該病的治療中,可有效延緩腎功能的持續(xù)下降[2]。但免疫抑制劑在治療的同時易引起骨髓抑制,并對血液系統(tǒng)造成影響,導(dǎo)致部分特發(fā)性膜性腎病患者治療反應(yīng)性較差,疾病無法得到有效緩解,從而影響預(yù)后[3]。因此,尋找與特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性有關(guān)的指標(biāo),對早期判斷患者預(yù)后并調(diào)整治療方案具有重要意義。研究表明,免疫反應(yīng)的異常及炎癥介質(zhì)的釋放與特發(fā)性膜性腎病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān),其病理機(jī)制為免疫功能紊亂損傷腎組織后所產(chǎn)生的炎癥導(dǎo)致[4]。血清白介素-2(interleukin-2,IL-2)為一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子,可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulating expression gene 2 protein,sST2)為白介素-1(interleukin-1,IL-1)受體家族中的成員之一,二者均被證實在膜性腎病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用[5-6]。但對于二者是否與特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性有關(guān)尚無明確結(jié)論,基于此,本研究旨在分析血清IL-2、sST2與特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性的關(guān)系,為臨床調(diào)整治療方案、提高治療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過,前瞻性選取2020年1月至2022年10月于醫(yī)院接受免疫抑制劑治療的135例特發(fā)性膜性腎病患者。其中男71例,女64例;年齡44～64歲,平均(53.45±4.18)歲;體重指數(shù)16.0～30.3 kg·m-2,平均(23.10±2.45)kg·m-2。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合第9版《內(nèi)科學(xué)》[7]中特發(fā)性膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)由腎穿刺活檢明確診斷;(2)年齡>18歲;(3)認(rèn)知功能及精神狀態(tài)正常;(4)經(jīng)過至少6個月降壓及降蛋白尿治療后,24 h尿蛋白仍持續(xù)超過4 g且維持在基線水平50%以上,無下降趨勢;(5)患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近3個月接受過免疫抑制劑治療;(2)妊娠期或哺乳期女性;(3)伴有惡性腫瘤;(4)伴有血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病;(5)伴有心、肝等其他重要器官疾病;(6)參與其他研究。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn):(1)未能完成規(guī)律治療;(2)研究中患者或家屬主動要求退出。

1.2 治療方法

所有患者入院后均依據(jù)治療指南[8]接受規(guī)范治療,在限鈉、降尿蛋白、調(diào)脂等對癥治療及糖皮質(zhì)激素治療的同時聯(lián)合免疫抑制劑治療。治療第1個月,靜脈滴注甲潑尼龍注射液(重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20143136)每次1 g,靜滴3 d后改為口服甲潑尼龍片(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20020224)0.5 mg·kg-1·d-1,連續(xù)口服27 d;治療第2個月,口服環(huán)磷酰胺片(吉林海通制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H22024086)2 mg·kg-1·d-1,連續(xù)口服30 d;治療第3、5個月重復(fù)第1個月治療方案;治療第4、6個月重復(fù)第2個月治療方案。共治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料

詳細(xì)詢問并記錄患者一般資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)、病程、入院時血壓、入院時腎功能分級、疾病分期。

1.3.2實驗室資料

于入院時檢測患者血清IL-2、sST2。具體方法:抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL,采用3 000 r·min-1轉(zhuǎn)速、15 cm離心半徑離心處理10 min,取離心后血清,采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清IL-2水平,試劑盒購自英國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司,采用酶聯(lián)免疫法檢測血清sST2水平,試劑盒購自廣州春康生物科技有限公司。

1.3.3治療反應(yīng)性判定方法

于治療前及治療完成后收集患者24 h全部尿液,采用比濁法測定24 h尿蛋白定量[9],試劑盒購自上海執(zhí)誠生物科技有限公司。將治療后24 h尿蛋白定量<3.5 g,且與治療前對比減少超過50%,血清白蛋白濃度和肌酐改善明顯或恢復(fù)正常判定為疾病緩解,將患者納入緩解組;將24 h尿蛋白定量減少未達(dá)到50%或出現(xiàn)腎功能惡化判定為未緩解,患者納入未緩解組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng)性

135例特發(fā)性膜性腎病患者中有1例患者未完成規(guī)律治療,2例患者主動要求退出研究,最終共有132例完成規(guī)律治療,經(jīng)免疫抑制劑治療后共有101例疾病緩解,納入緩解組,其余31例患者納入未緩解組。

2.2 一般資料與實驗室資料

未緩解組年齡、入院時腎功能分級、疾病分期、血清IL-2、sST2水平均高于緩解組(P<0.05);兩組性別、病程等一般資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料與實驗室資料對比

2.3 血清IL-2、sST2水平與特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性關(guān)系

點二列相關(guān)性分析顯示,血清IL-2、sST2水平與特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性不良風(fēng)險呈正相關(guān)(r1=0.428,P1<0.001;r2=0.344,P2<0.001)。

2.4 血清IL-2、sST2水平預(yù)測特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性分析

繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,血清IL-2、sST2預(yù)測特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性不良的AUC均>0.7,具有一定預(yù)測價值,且聯(lián)合預(yù)測價值更高。見表3。

表3 血清IL-2、sST2水平預(yù)測特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療反應(yīng)性分析

3 討論

免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病可通過抑制與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞的增殖功能,降低機(jī)體免疫反應(yīng)來達(dá)到緩解腎功能下降的目的[10]。謝新富等[11]將糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病的治療中,發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善患者臨床癥狀,療效顯著。但仍有部分患者經(jīng)免疫抑制劑治療后腎功能無法得到有效緩解,甚至出現(xiàn)復(fù)發(fā),加重病情。本研究132例特發(fā)性膜性腎病患者中有31例患者經(jīng)規(guī)范治療后疾病仍未得到有效緩解,疾病緩解率為76.52%,高于徐麗梨等[12]研究中63.2%的疾病緩解率,考慮與本研究對象年齡較低有關(guān)。由此可見,特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性不佳,尋找與治療反應(yīng)性有關(guān)的指標(biāo)對于指導(dǎo)臨床治療方案的調(diào)整具有重要意義。

血清IL-2為常見γ鏈細(xì)胞因子家族的成員之一,可通過與其受體結(jié)合產(chǎn)生信號復(fù)合物參與炎癥、自身免疫性疾病、癌癥等嚴(yán)重疾病的發(fā)生與發(fā)展[13]。sST2具有可溶性形式和跨膜形式,可誘導(dǎo)釋放細(xì)胞因子及趨化因子,從而引起炎癥瀑布反應(yīng)[14]。而特發(fā)性膜性腎病的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂密切相關(guān),因此推測血清IL-2、sST2或與特發(fā)性膜性腎病患者治療反應(yīng)性有關(guān)。本研究中未緩解組入院時血清IL-2、sST2均高于緩解組,點二列相關(guān)性分析顯示二者水平與特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性不佳呈正相關(guān),且經(jīng)由ROC曲線分析表明,二者均可作為預(yù)測特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性不佳的有效指標(biāo),且聯(lián)合預(yù)測價值更高。分析其原因,血清IL-2為T細(xì)胞生長因子,可促進(jìn)B細(xì)胞生長及免疫球蛋白的產(chǎn)生,從而加快免疫復(fù)合物的形成速度,參與機(jī)體的免疫應(yīng)答與免疫反應(yīng)。血清IL-2水平的升高表明機(jī)體內(nèi)B淋巴細(xì)胞不斷被活化形成漿細(xì)胞,并能夠產(chǎn)生特異性抗體,與抗原發(fā)生免疫反應(yīng),從而激活補(bǔ)體產(chǎn)生免疫溶解作用,造成免疫病理損傷,進(jìn)而降低腎臟的清除能力,引起腎小球濾過功能下降,加重患者病情,最終導(dǎo)致患者對免疫抑制劑治療反應(yīng)性不佳。sST2為白介素-33(interleukin-33,IL-33)的可溶性受體,可誘導(dǎo)腎CD4+T細(xì)胞的浸潤,產(chǎn)生趨化因子并誘導(dǎo)大量的炎癥細(xì)胞生成,進(jìn)而引起腎小球、腎小管等出現(xiàn)繼發(fā)性病變,最終導(dǎo)致腎臟損傷,影響特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療的反應(yīng)性[15]。因此,對二者聯(lián)合檢測可更為全面地了解特發(fā)性膜性腎病患者機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)與炎癥反應(yīng)水平,從而更好地判斷患者病情,較為準(zhǔn)確地預(yù)測免疫抑制劑治療反應(yīng)性。

此外,本研究對比兩組患者一般資料及臨床資料發(fā)現(xiàn),未緩解組年齡、腎功能分級及疾病分期均高于緩解組,提示上述指標(biāo)或與特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性有關(guān)。但考慮本研究主要分析血清IL-2、sST2表達(dá)對治療反應(yīng)性的影響,未對上述指標(biāo)與治療反應(yīng)性之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步分析,為本研究局限性之一,未來仍需展開進(jìn)一步研究加以明確。

4 結(jié)論

血清IL-2、sST2表達(dá)水平越高,特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性越差,且對二者進(jìn)行聯(lián)合檢測可作為預(yù)測特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療反應(yīng)性的敏感指標(biāo)。