奧馬珠單抗輔助治療難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的效果

李慧 聶雷 張佩瑤 劉煜 高士培

【摘要】 目的：探討奧馬珠單抗輔助治療難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的效果。方法：選取首都醫科大學附屬北京兒童醫院保定醫院2021年6月—2022年6月收治的96例難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒作為研究對象，按照治療方案分為對照組（予以沙美特羅替卡松+布地奈德+丙酸氟替卡松+孟魯司特鈉+地氯雷他定治療）48例和觀察組（予以奧馬珠單抗輔助治療）48例。觀察兩組炎癥水平、肺功能、臨床癥狀。結果：治療后，觀察組總免疫球蛋白（total immunoglobulin，tIgE）、嗜酸性粒細胞（eosinophile，EOS）水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）實測值占預計值的百分比（PEF%pred）、FEV1占FVC百分比（FEV1/FVC%）水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組哮喘癥狀評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組鼻炎癥狀各維度評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：奧馬珠單抗輔助治療難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒可以降低其炎癥水平，改善肺功能和臨床癥狀。

【關鍵詞】 奧馬珠單抗 難治性過敏性哮喘 過敏性鼻炎 哮喘癥狀 鼻炎癥狀

Effect of Omalizumab in the Adjuvant Treatment of Refractory Allergic Asthma with Rhinitis/LI Hui， NIE Lei， ZHANG Peiyao， LIU Yu， GAO Shipei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-014

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Omalizumab in the adjuvant treatment of refractory allergic asthma with rhinitis. Method： A total of 96 children with refractory allergic asthma with rhinitis admitted to Beijing Children's Hospital Affiliated to Capital Medical University Baoding Hospital from June 2021 to June 2022 were selected as the study objects. According to the treatment plan， 48 cases were divided into control group （treated with Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate + Budesonide + Fluticasone Propionate + Montelukast Sodium+ Desloratadine） and observation group （Omalizumab was given adjuvant therapy） 48 cases. The inflammation level， lung function and clinical symptoms of the two groups were observed. Result： After treatment， the levels of tIgE and eosinophils （EOS） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in one second （FEV1）， vital capacity （VC）， and peak expiratory flow （PEF） measured value as a percentage of the estimated value （PEF%pred）， percentage of FEV1 to FVC （FEV1/FVC%） were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the asthma symptom scores of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the scores of rhinitis symptoms in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Adjuvant treatment of Omalizumab in children with refractory allergic asthma with rhinitis can reduce the level of inflammation， improve lung function and clinical symptoms.

[Key words] Omalizumab Refractory allergic asthma Allergic rhinitis Asthma symptoms Rhinitis symptoms

First-author's address： Department of Otolaryngology， Beijing Children's Hospital Affiliated to Capital Medical University Baoding Hospital， Baoding 071000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.003

過敏性哮喘、過敏性鼻炎均是免疫炎性物質介導的常見呼吸道變應性疾病，其免疫炎性過程由嗜酸性細胞、肥大細胞、淋巴細胞等多種免疫細胞及其細胞因子共同參與。哮喘以咳嗽、氣促、胸悶、喘息為主要臨床表現[1]，鼻炎常有鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞癥狀[2]。近年來，我國兒童的呼吸道過敏性疾病發生率呈上升趨勢，對兒童的生長發育產生較大影響[3-4]?，F階段采用的治療方式為多藥物聯合治療。臨床實踐發現，這種治療方案可以有效控制大部分患兒的氣道炎癥，改善臨床癥狀，但無法阻止病情進展。奧馬珠單抗是通過基因工程研發的IgE單克隆抗體，可以阻礙體內特異性受體抗體的結合。有研究發現其已在蕁麻疹[5]、過敏性哮喘[6]等過敏性疾病的治療中效果較好，但在難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的治療中的研究較少。本研究將奧馬珠單抗用于難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的輔助治療，旨在探究其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將首都醫科大學附屬北京兒童醫院保定醫院2021年6月—2022年6月收治的96例難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒作為研究對象，納入標準：（1）符合文獻[7]《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中難治性過敏性哮喘診斷標準；（2）符合文獻[8]《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南》中過敏性鼻炎診斷標準；（3）精神正常，依從性良好，能夠配合研究；（4）經血清學檢查存在1種及以上過敏原。排除標準：（1）有激素治療史；（2）對本研究所使用的藥物、奧馬珠單抗及其輔助成分存在過敏；（3）處于哮喘急性加重期，哮喘持續狀態，急性支氣管痙攣；（4）存在嚴重肝腎功能障礙；（5）合并自身免疫性疾病。按照治療方案分為對照組48例和觀察組48例。本研究已經本院醫學倫理委員會審批，并經患兒家屬知情同意。

1.2 方法

對照組給予常規治療（沙美特羅替卡松+布地奈德+丙酸氟替卡松+孟魯司特鈉片+地氯雷他定）。沙美特羅替卡松吸入粉霧劑（生產廠家：Glaxo Wellcome Production，注冊證號：H20150324，規格：50 μg/250 μg×60泡），1吸/次，2次/d；布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅰ）（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：H20140459，規格：每吸80 μg/4.5 μg，60吸/支），1吸/次，2次/d；丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（生產廠家：Glaxo Wellcome SA，注冊證號：H20080282，規格：125 μg/撳）1撳/次，1次/d；孟魯司特鈉咀嚼片（生產廠家：Merck Sharp & Dohme Ltd.，批準文號：國藥準字J20130054，規格：5 mg），1片/次，1次/d，睡前服藥；地氯雷他定糖漿[生產廠家：四川成都同道堂制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H20183056，規格：0.05%（100 mL︰50 mg）]，5 mL/次，1次/d。

觀察組在對照組基礎上給予奧馬珠單抗進行治療。奧馬珠單抗（生產廠家：諾華制藥，注冊證號：國藥準字SJ20170042，規格：150 mg/瓶）皮下注射，注射劑量參照藥物說明書及《奧馬珠單抗在兒童過敏性哮喘臨床應用專家共識》[9]，根據患兒的體重和血清總IgE水平確定，每次注射75～600 mg，每2周注射1次。每個部位注射劑量不超過150 mg。

兩組均規律治療16周。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）炎癥指標：治療前后，選擇肘靜脈處抽取血液標本5 mL，離心（轉速3 000 r/min，時間10 min）后，使用印跡法對兩組患兒的血清總免疫球蛋白（total immunoglobulin，tIgE）水平進行檢測。選擇全自動血細胞分析儀（生產廠家：邁瑞醫療器械，型號：5800）對血液中的嗜酸性粒細胞（eosinophile，EOS）計數進行統計。（2）肺功能：治療前后，選擇德國耶格公司生產的肺功能儀（型號：VMAX ENCORE 22）對兩組患兒的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）進行檢測，計算FEV1占FVC百分比（FEV1/FVC%）、PEF實測值占預計值的百分比（PEF%pred）。（3）哮喘癥狀：治療前后，選擇哮喘癥狀評分對兩組患兒的哮喘癥狀進行評估，該量表包括哮喘日間癥狀評分（daytime asthma symptom score，DASS）和哮喘夜間癥狀評分（nighttime asthma symptom score，NASS）兩個維度，DASS得分范圍為0～5分，NASS得分范圍為0～4分，得分越高其哮喘癥狀越嚴重[10]。（4）鼻炎癥狀：治療前后，選擇鼻炎癥狀總評分對兩組患兒的鼻炎癥狀進行評價，該量表分為噴嚏、鼻塞、流涕、鼻癢4個維度，得分范圍均為0～3分，得分越高其鼻炎癥狀越嚴重[11]。

1.4 統計學處理

數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比

對照組男26例（54.17%），女22例（45.83%）；年齡8～13歲，平均（10.26±2.03）歲；病程1～4年，平均（2.21±0.35）年；哮喘嚴重程度：中度35例，

重度13例；鼻炎分類：間歇性26例，持續性22例；鼻炎分度：輕度23例，中重度25例；體重20～45 kg，平均（34.32±10.45）kg。觀察組男25例（52.08%），女23例（47.92%）；年齡8～

13歲，平均（9.94±1.84）歲；病程1～4年，平均（2.32±0.38）年；哮喘嚴重程度：中34例，重度14例；鼻炎分類：間歇性27例，持續性21例；鼻炎分度：輕度22例，中重度26例；體重21～46 kg，平均（34.23±10.53）kg。兩組性別、年齡、病程、哮喘嚴重程度、鼻炎分類對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患兒炎癥指標對比

治療前，兩組患兒tIgE、EOS水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒tIgE、EOS水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患兒肺功能對比

治療前，兩組患兒FVC、FEV1、VC、PEF%pred及FEV1/FVC%水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒FVC、FEV1、VC、PEF%pred及FEV1/FVC%水平均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患兒哮喘癥狀對比

治療前，兩組患兒哮喘癥狀比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒DASS、NASS評分均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組患兒鼻炎癥狀對比

治療前，兩組患兒鼻炎癥狀各維度評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒鼻炎癥狀各維度評分均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

過敏性哮喘與過敏性鼻炎均是接觸過敏原導致的呼吸道變應性疾病，遺傳和接觸過敏原是引發這類疾病的主要原因。劉云等[12]的研究發現，過敏性鼻炎和過敏性哮喘具有相關性，二者可相互影響相互促進。兒童的身體素質相對較差，呼吸道短小，鼻腔黏膜菲薄，容易受外源性刺激影響，引發過敏性呼吸道疾病。多藥聯合治療是這類疾病的主要治療方式，這種方式在治療臨床癥狀上效果較好，但無法對病情的進展產生影響，同時，臨床實踐發現，其對部分難治性哮喘患兒的臨床癥狀效果欠佳。奧馬珠單抗是通過基因重組產生的IgE靶向生物制劑，是首個獲批的治療中重度哮喘的靶向藥物[13]。有研究發現，奧馬珠單抗在過敏性疾病的治療中具有較好效果[14]，但其對難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的臨床療效尚待進一步探究。本研究將奧馬珠單抗應用于難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒的治療中，以期達到降低炎癥水平，改善肺功能和臨床癥狀的效果。

IgE可與體內的高親和力受體（FcεRⅠ）結合，參與過敏反應的炎性介導，患者與過敏原接觸將引起B細胞向漿細胞分化，產生IgE，促炎性級聯反應[15]。本研究顯示，觀察組患兒治療后tIgE、EOS水平均低于對照組。說明奧馬珠單抗輔助治療可以降低患兒體內的炎癥反應水平?？赡苁且驗閵W馬珠單抗可與IgE的Fc部分結合，并生成具有可溶性的異三聚體免疫活性物質，可降低血清游離的IgE；同時，奧馬珠單抗對IgE抗體和FcεRⅠ、效應細胞的交聯具有阻斷作用，可減少炎癥細胞的激活、并抑制炎癥因子的釋放，阻斷IgE與受體的結合，減少體內炎癥級聯反應的發生，鐘志娟等[16]的研究也得出類似結果。

肺功能指標可以反映哮喘患者氣道的病理生理變化情況和病情嚴重情況。本研究顯示，治療后，觀察組患兒FVC、FEV1、VC、PEF%pred、FEV1/FVC%水平均較對照組高；觀察組患兒DASS、NASS評分、鼻炎癥狀各維度評分均低于對照組。說明奧馬珠單抗輔助治療可以改善患兒的肺功能和臨床癥狀?？赡苁且驗槭苓^敏原刺激后，患兒機體內的肥大細胞活化，釋放出大量的炎癥介質，使氣道處于高反應狀態，鼻癢、流涕、氣促、喘息等呼吸道癥狀增加，呼吸功能受影響[17]。使用奧馬珠單抗可以與血液中的IgE抗體進行特異性結合，還對血液循環中的IgE抗體具有中和作用，抑制免疫細胞表面的IgE受體的表達，使機體的過敏級聯反應受阻，使得機體的過敏反應減弱，以此改善患者的臨床癥狀，減少呼吸道異常分泌物的產生，增加了氣道的通暢性，最終使其肺功能得到改善。張會娟等[18]也在研究中顯示，奧馬珠單抗可以改善患者的肺功能，文獻[19-20]的研究結果也與之類似。

綜上所述，奧馬珠單抗輔助治療難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒可以降低其炎癥水平，改善肺功能和臨床癥狀。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編輯：張爽）