體外膜氧合聯合介入取栓救治蛋白C基因突變所致高危肺栓塞一例

謝玉華 張安 曾瀚慶 曹云星

摘要：遺傳性蛋白C缺陷癥是由蛋白C基因突變引起的一種染色體遺傳病，可導致靜脈血栓形成，多與外顯子4～9和內含子8的突變有關。蛋白C基因突變引起的致死性肺栓塞罕見，治療面臨巨大挑戰。本文報道1例由蛋白C基因8號外顯子移碼突變引起的致死性肺栓塞，采用體外膜氧合進行呼吸、循環支持，并成功實行介入取栓的救治經驗，為該疾病的診斷及救治提供參考。

關鍵詞：蛋白C缺陷癥；蛋白C基因；基因檢測；肺栓塞；體外膜氧合；介入取栓

中圖分類號： R459.7；R543.2文獻標識碼： B文章編號：1000-503X（2024）02-0293-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15662

Extracorporeal Membrane Oxygenation Combined With Interventional Thrombectomy for Treating High-Risk Pulmonary Embolism Caused by Protein C Deficiency：Report of One Case

XIE Yuhua¹，ZHANG An¹，ZENG Hanqing²，CAO Yunxing¹

¹Department of Critical Care Medicine，²Department of Hematology，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

Corresponding author：CAO Yunxing Tel：023-62887983，E-mail：104387251@qq.com

ABSTRACT：Hereditary protein C deficiency is a chromosomal genetic disease caused by mutations in the protein C gene，which can lead to venous thrombosis and is mostly related to mutations in exons 4-9 and intron 8.Fatal pulmonary embolism caused by mutations in the protein C gene is rare，and the treatment faces great challenges.This article reports a case of fatal pulmonary embolism caused by a frameshift mutation in exon 8 of the protein C gene and summarizes the treatment experience of combining extracorporeal membrane oxygenation （for respiratory and circulatory support） with interventional thrombectomy，providing a basis for the diagnosis and treatment of this disease.

Key words：protein C deficiency；protein C gene；genetic testing；pulmonary embolism；extracorporeal membrane oxygenation；interventional thrombectomy

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：293-296

蛋白C是一種維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，在肝臟合成和分泌，是一種天然的抗凝血蛋白。遺傳性蛋白C缺陷癥是由位于2號染色體（2q13-q14）的蛋白C基因（protein C gene，PROC）突變引起的常染色體遺傳病，蛋白C缺陷癥在一般人群中的患病率為0.2%～0.5%^［1-3］，與靜脈血栓形成有關^［4］。由PROC突變引起的肺栓塞報道尚不多見，這些PROC突變位于外顯子4～9和內含子8，其中外顯子7和9最常見，大多數突變是點突變，8號外顯子移碼突變引起的致死性肺栓塞目前未見報道^［2，5］。急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是心血管急癥的第三大病因，高危肺栓塞（high risk pulmonary embolism，HRPE）患者占急診病房肺栓塞患者的2%～4%，30 d死亡率約為34.8%，HRPE的預后在過去10年中無明顯改善，治療仍面臨巨大挑戰^［6］。HRPE合并心搏驟停或頑固性休克可采用靜脈到動脈體外膜氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）進行呼吸、循環支持，為進一步啟動再灌注治療創造機會^［7-8］。本文報道由PROC 8號外顯子移碼突變引起的遺傳性蛋白C缺陷癥導致的致死性APE，在VA-ECMO輔助下成功實行介入取栓的成功救治經驗，為提高臨床醫生對本病的認識及對本病的救治提供參考。

1 臨床資料

患者，男，48歲，于2022年10月15日入住重慶市兩江新區第一人民醫院，入院前5 h出現腰背部疼痛，進行性加重，無肢體活動障礙、抽搐、意識喪失等不適，患者自行撥打120，120急救車上患者突發面色蒼白、大汗，隨后出現心搏驟停，急救車上給予心肺復蘇、氣管插管機械通氣、血管活性藥物升壓、補液等搶救，患者恢復自主心律。120緊急送往當地醫院急救部，到達急救部后患者再次出現心搏驟停，予以心肺復蘇、腎上腺素+阿托品提升心率、血管活性藥物升血壓、糾正酸中毒等搶救后恢復自主心律。急診血氣分析：pH 6.6，氧分壓77.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分壓87.7 mmHg，堿剩余-31.3 mmol/L，實際碳酸氫鹽8.7 mmol/L，乳酸21.87 mmol/L，肌鈣蛋白I 0.033 ng/mL，肌紅蛋白37.82 ng/mL，腦鈉肽312 pg/mL，D-二聚體＞10 mg/L；心電圖示竇性心動過速，心率127次/min，不完全性右束支阻滯，順鐘向轉位；急診床旁超聲顯示右心室明顯增大，右心室/左心室比值＞1，室間隔左移，雙側股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈彩色多普勒超聲未見血栓形成。根據患者以胸背部疼痛起病，反復發作心搏驟停，D-二聚體顯著升高，床旁超聲見患者右心室明顯擴大，無急性心肌梗死證據，故考慮患者為APE。

患者生命體征不穩定，聯系重慶醫科大學附屬第二醫院ECMO團隊后緊急行VA-ECMO支持治療。選取右側股動脈、股靜脈置管，轉速2500轉/min，流量2.96 L/min。上機時患者去甲腎上腺素2 μg/（kg·min），多巴胺10 μg/（kg·min），腎上腺素0.1 μg/（kg·min），垂體后葉注射液9.6 U/h，血壓124/89 mmHg，心率132次/min。VA-ECMO成功運轉后患者緊急轉院至重慶醫科大學附屬第二醫院治療，急診行肺動脈CT血管造影示左、右肺動脈主干及各級分支多發肺栓塞（圖1）。患者APE診斷明確，遂在VA-ECMO輔助下急診行肺動脈機械性血栓抽吸術+導管溶栓術，再次造影見雙側肺動脈復流，顯影良好。

患者平素身體健康，活動量可，無腫瘤、使用激素、手術等病史，雙側股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈彩色多普勒超聲未見靜脈血栓形成，突發致死性APE，累及雙肺動脈主干，為進一步明確急性肺栓塞原因故行基因篩查，基因篩查結果示PROC：NM_000312.3：exon8：c.715dupG：p.A240Gfs*18 移碼插入突變，故考慮患者為PROC突變引起致死性APE，根據指南給予患者利伐沙班片抗凝治療，并建議其直系親屬進行易栓癥基因篩查。 此外，患者入院后即刻抽取的血培養結果為解沒食子酸鏈球菌（報陽時間10 h），加用萬古霉素抗感染治療。經過積極治療，患者于4 d后撤離ECMO，6 d后停用血管活性藥物，12 d后撤離呼吸機，第13天轉入當地醫院繼續康復治療。

2 討論

遺傳性蛋白C缺陷癥以常染色體顯性遺傳為主，少數表現為隱性遺傳，目前已發現400余種導致蛋白C缺陷癥的PROC突變，且大多為錯義突變^［9］，其遺傳缺陷常為雜合子型。該患者基因編碼序列發現第8號外顯子A240Gfs*18 移碼插入，該變異在人群頻率數據庫 NHLBI GO Exome Sequencing Project和the Exome Aggregation Consortium中均未報道。蛋白C缺陷癥臨床表現具有異質性，單雜合變異通常無癥狀或偶爾出現靜脈血栓形成，臨床癥狀較輕，而純合或復合雜合變異的臨床癥狀更重，可在新生兒期出現肺栓塞、爆發性紫癜、圍產期缺血性卒中、彌散性血管內凝血等危及生命的并發癥^［9-11］。1項針對我國北方人群PROC變異與肺栓塞關系的研究顯示，位于PROC的7號外顯子易患肺栓塞，該變異使肺栓塞的風險增加約5倍^［5］，然而，本例患者為第8號外顯子單雜合移碼變異，以APE起病，病情迅速進展并發生心搏驟停，未發現其他部位靜脈血栓形成，相似的病例目前尚未見報道。

此外，本例患者為社區獲得性解沒食子酸鏈球菌菌血癥，解沒食子鏈球菌屬于牛鏈球菌，為機會性感染致病菌，罕見引起血流感染，感染機制仍在研究中^［12］。有研究表明，活化的蛋白C有多種細胞保護作用，如抗凋亡、抗炎、保護內皮細胞屏障功能和修飾基因表達。蛋白C一旦被激活，就會成為炎癥的主要媒介，致死性敗血癥也被證明與蛋白C缺陷有關，凝血系統的激活可能代表了抵抗細菌入侵的一種強有力的先天防御機制，它還能促進中性粒細胞聚集，通過中性粒細胞胞外誘捕網促血栓形成和發揮抗菌特性^［13-14］。有研究顯示在<1歲的兒童中，蛋白C啟動子基因型（CG-CG基因型）與腦膜炎球菌菌血癥的易感性增加和發展相關^［11］。蛋白C缺陷癥與解沒食子酸鏈球菌的易感性是否有關有待進一步研究。

肺栓塞是一種多基因、多因素性疾病，該病起病隱匿但進展迅速，很多患者尚未明確診斷或得到有效救治前就已經死亡。HRPE一經確診若無禁忌證需立即啟動再灌注治療，靜脈溶栓仍是首選治療，若存在禁忌證或溶栓無效，經皮導管介入治療或外科肺動脈血栓切除術是替代選擇^［6，15］。本例患者為頑固性循環衰竭及心搏驟停的高危患者，使用VA-ECMO提供機械輔助進行搶救為進一步啟動再灌注贏取時間。考慮到患者為VA-ECMO輔助，部分血流繞過肺循環會影響靜脈溶栓效果，且患者VA-ECMO置管過程中使用負荷劑量的肝素，靜脈溶栓出血風險大，故再灌注方式選擇VA-ECMO聯合下的導管介入取栓治療。

肺栓塞患者推薦初始抗凝治療時間至少3個月，但本例患者為蛋白C缺陷癥，需進行長期管理避免二次栓塞。蛋白C缺陷癥甚至可能需要終生抗凝，香豆素類抗凝劑可導致蛋白C缺陷癥患者血栓傾向加重、皮膚壞死，因此，應謹慎選用抗凝藥物^［16-17］。針對此類無確切高危因素的肺栓塞患者，在積極挽救生命的同時，需積極尋找病因，包括進行基因篩查，以更精準地進行長期管理，包括抗凝時間及藥物選擇、家系基因篩查等方面，否則可能再次發生致命性并發癥。

綜上，本病例顯示了遺傳背景在致死性APE中的重要性，發現1個位于PROC第8號外顯子A240Gfs*18 移碼插入導致的致死性APE，通過VA-ECMO提供機械輔助為進一步啟動再灌注贏取時間，后續成功實施介入取栓聯合局部溶栓。PROC變異所致APE起病隱匿、病情兇險，對于無確切高危因素的肺栓塞患者，需行易栓癥基因篩查。VA-ECMO聯合介入取栓是治療PROC變異所致HRPE的有效治療手段。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 謝玉華：研究設計、數據收集、論文撰寫與投稿；張安：論文審核與修改；曾瀚慶：論文審核與修改；曹云星：研究設計，論文審核與修改

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-04）