3D-STI參數評價抗HER-2藥物對乳腺癌患者心室功能變化的價值

勉麗，張茜，王霞

新疆醫科大學第二附屬醫院 超聲科，新疆 烏魯木齊 830000

引言

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌病例約160 萬人，隨著近年來生活方式改變、診斷技術提高，乳腺癌發病率有顯著升高的趨勢，嚴重威脅女性身心健康[1]。相關數據顯示，2019 年約有170 萬女性被診斷出患有乳腺癌，其占所有癌癥發病率29%，已成為僅次于肺癌的全球第二大常見癌癥[2]。手術切除是根治乳腺癌的治療手段，術后輔助化療可降低復發率和死亡率。在確診乳腺癌時，約20%患者出現人表皮生長因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2）過度表達情況，當HER-2 基因過度表達或出現擴增時，會促使腫瘤生長、存活和分化[3]。乳腺癌患者HER-2 過度表達一般考慮與不良預后有關。目前抗HER-2 藥物已被美國列為抗HER-2 陽性乳腺癌規范治療程序，抗HER-2 藥物包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕托珠單抗等。其雖可提高乳腺癌患者生存率，但會引起嚴重心臟毒性且呈劑量依賴性，早期發現、有效治療，對預防患者左室心肌功能障礙非常重要[4]。臨床常用心電圖、核磁共振等檢測抗HER-2 藥物心臟毒性，但因缺乏特異性、有創性、價格昂貴等原因導致臨床應用受到限制[5]。三維斑點追蹤成像（Three Dimensional Speckle Tracking Imaging，3D-STI）技術可評價左心室心肌力學變化[6]。本研究旨在探討3D-STI參數評價抗HER-2 藥物對乳腺癌患者心室功能變化的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2021 年6 月至2022 年6 月收治的50 例需行輔助化療的乳腺癌患者作為觀察組，年齡30～65 歲，平均年齡（48.22±3.12）歲，體質指數（Body Mass Index，BMI）（21.35±1.25）kg/m2。選擇同期30 名健康志愿者作為對照組，年齡32～68 歲，平均年齡（48.51±3.18）歲，BMI（21.43±1.22）kg/m2。兩組上述資料對比無統計學差異（t年齡=0.400、t體重指數=0.280，P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準（批準文號：20211012-24C）。

納入標準：① 符合《乳腺癌診治指南與規范》[7]標準；② 均行抗HER-2 藥物治療者；③ 化療周期為6 周期；④ 年齡在30～65 歲；⑤ 常規生化指標無明顯異常；⑥ 自愿參與本研究者。排除標準：① 合并糖尿病等有損心血管疾病者；② 有藥物過敏史者；③ 既往有心臟疾病史者；④ 超聲檢查圖像不清晰者；⑤ 惡液質及嚴重貧血者；⑥ 合并其他惡性腫瘤者。

1.2 檢查方法

儀器：Vivid E9 型超聲心動圖儀（GE，美國），M5Sc-D 常規心臟探頭（頻率1.7～3.3 MHz），四維矩陣探頭V4-D（頻率1.7～3.3 MHz）。

常規超聲心動圖采集：研究對象取左側臥位，同步連接心電圖，于胸骨左緣3 與4 肋間隙使用探頭，獲得標準左室長軸切面圖，在M 型圖像上測量左心室收縮末期內徑（Left Ventricular End-Systolic Diameter，LVEDs）、 左心室舒張末期內徑（Left Ventricular End-Diastolic Diameter，LVEDd）、室間隔厚度（Interventricular Septum Diameter，IVSd）、 左室后壁厚度（Left Ventricular Posterior Wall Diameter，LVPWd），于心尖四腔心切面測E 峰、A 峰，獲取E/A 值。再將探頭調節至心尖四腔心切面獲得清晰心內膜面，啟動全容積成像，使用改良雙平面辛普森法收集4 個連續心動周期圖像，估算出心室容量后自動顯示左心室射血分數（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）。

3D-STI 數據處理：保持上述患者體位及心電圖連接，切換彩色多普勒超聲診斷儀為四維矩陣探頭V5，獲取標準心尖四腔心切面后，平行緩慢向外移動探頭，至清晰顯示左室心內膜面，存儲實時左心三維全容積圖像。須注意，整個心臟全容積圖像采集過程中均顯示全部左心室。使用可移動磁盤將四維圖像拷貝到電腦上，操作左室自動分析軟件后，屏幕上出現心尖區視圖、交叉視圖，按系統提示步驟操作，系統可自行校準二腔心圖像，也可手動調整獲取最佳心臟輪廓，系統自動獲取常規數據，單擊相應應變及扭轉按鈕可得到整體縱向應變（Global Longitudinal Strain，GLS）、整體圓周應變（Global Circumferential Strain，GCS）、整體徑向應變（Global Radial Strain，GRS）、 左心室扭轉（Left Ventricular Twist，LVtw）等參數值，心肌綜合指數（Myocardial Composite Index，MCI）=GLS×LVtw。系統自動生成左室壁應變17 節段牛眼圖，見圖1。

圖1 乳腺癌患者左室心肌面積應變牛眼圖及應變-時間曲線

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 常規參數

觀察組化療第6 周期E/A 值低于對照組和化療前（P＜0.05），對照組與觀察組化療前、化療第2、4、6 周期LVEDs、LVEDd、IVSd、LVPWd、LVEF 差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 對照組與觀察組常規參數比較（±s）

表1 對照組與觀察組常規參數比較（±s）

注：aP＜0.05，與對照組比較；bP＜0.05，與化療前比較。LVEDs：左心室收縮末期內徑；LVEDd：左心室舒張末期內徑；IVSd：室間隔厚度；LVPWd：左室后壁厚度；LVEF：左心室射血分數。

組別LVEDs/cmLVEDd/cmIVSd/mmLVPWd/mmE/ALVEF/%對照組（n=30） 3.06±0.174.69±0.188.45±0.827.95±1.121.22±0.2665.68±2.97觀察組（n=50）化療前3.01±0.154.68±0.198.33±0.838.05±1.111.20±0.3565.02±2.08化療第2周期2.98±0.184.65±0.208.36±0.857.97±1.051.12±0.2865.21±2.34化療第4周期3.01±0.174.71±0.188.41±0.808.03±1.111.07±0.2564.82±2.44化療第6周期3.06±0.134.68±0.218.38±0.827.94±1.090.90±0.20ab64.34±1.90 F值2.1521.1140.2110.1155.6601.471 P值0.0940.3440.8880.9520.0010.223

2.2 3D-STI參數

觀察組化療第2、4、6 周期LVtw、MCI 低于對照組和化療前（P＜0.05），化療第4、6 周期GLS 低于對照組和化療前（P＜0.05），兩組GCS、GRS 差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3D-STI參數比較（±s）

表2 3D-STI參數比較（±s）

注：aP＜0.05，與對照組比較；bP＜0.05，與化療前比較。GLS：整體縱向應變；GCS：整體圓周應變；GRS：整體徑向應變；LVtw：左心室扭轉；MCI：心肌綜合指數。

組別GLS/%GCS/%GRS/%LVtw/°MCI/（%×°）對照組（n=30）-18.71±2.33-30.20±2.2644.75±4.8213.13±1.77-240.16±33.80觀察組（n=50）化療前-18.45±2.28-29.98±2.6444.36±4.5313.08±0.79-235.37±33.53化療第2周期-17.68±2.14-29.52±2.6643.02±4.5812.35±0.75ab-215.22±30.12ab化療第4周期-16.48±1.83ab-29.11±2.3343.51±4.5011.74±1.09ab-200.37±27.23ab化療第6周期-14.56±1.77ab-28.90±2.1643.25±4.1210.33±1.17ab-190.16±27.80ab F值17.4042.3711.63029.09423.311 P值＜0.0010.0710.183＜0.001＜0.001

2.3 3D-STI參數評估心室功能變化價值

GLS、GCS、GRS、LVtw、MCI 的ROC 曲線下面積分別為0.972、0.657、0.619、0.945、0.891，最佳截斷值（cut-off 值） 分別為-16.584%、-26.735%、43.055%、11.727°、-214.645%×°，敏感度分別為96.00%、30.00%、60.00%、92.00%、80.00%， 特異性分別為86.67%、96.67%、70.00%、83.33%、83.33%，見表3，ROC 曲線如圖2 所示。

表3 3D-STI參數評估心室功能變化價值[n（%）]

圖2 3D-STI參數評估心室功能變化價值的ROC曲線

3 討論與結論

乳腺癌的病因是乳房腺上皮發生基因突變導致細胞增生失控，癌細胞組織學表現為大量癌細胞無限增殖，擠壓并侵蝕周圍正常組織，乳腺細胞喪失正常細胞特性，形成早期遠端轉移，因此乳腺癌成為嚴重威脅人類生命的惡性疾病[8]。目前臨床關于乳腺癌侵襲和轉移機制尚不明確，涉及腫瘤細胞外基質降解、腫瘤細胞侵入淋巴管、腫瘤細胞間黏附力降低、向外誘導血管生成等過程，從理論上講，阻斷上述過程中任一環節均可能阻斷乳腺癌侵襲和轉移。抗HER-2 藥物具有較強抗癌作用，可顯著提高患者術后生存率。但抗HER-2 藥物還會引起頭發脫落、抑制骨髓增生等不良反應，其中心臟毒性是最嚴重的副作用之一。關于抗HER-2 藥物誘發心臟毒性機制包括氧化應激、鈣超載、代謝產物及分子信號傳導等，心肌細胞暴露于HER-2 抗體后，下調抗凋亡因子，增加促凋亡因子表達，導致心肌細胞凋亡[9]。還有研究顯示，蒽環類藥物多聚集在線粒體中，導致心肌細胞過氧化，而心肌細胞耗氧量比其他組織更多，故線粒體含量更豐富，同時其還會加重心肌細胞毒害[10]。

臨床常用于評估抗HER-2 藥物誘發心肌損害的方法主要有：心內膜活檢、利鈉肽、心臟CT、心臟磁共振、組織多普勒速度成像等[11-12]。常規檢查方式在臨床應用受限，導致患者錯過最佳治療時機，對患者心臟功能產生不可逆損害，進而影響臨床治療及預后，臨床亟須尋找一種安全高效的方式評估早期左室收縮功能。3D-STI技術可從任何空間角度提供心臟結構實時三維圖像，斑點跟蹤技術是通過跟蹤超聲窗口內自然聲反射和圖樣分析運動的圖像處理算法，分析心室壁收縮和舒張功能，常用于各種心肌受累疾患的臨床診斷中，二者結合可提供應變、扭曲等新變形參數[13]。3D-STI 通過追蹤心肌斑點位置，獲取心肌組織在三維空間內圓周、徑向、縱向信息，與二維斑點追蹤成像相比，可全面評價心臟局部、整體收縮和舒張功能[14]。通過三維心臟立體空間掃描檢查過程中獲取心肌聲學斑點實時描繪心肌運動軌跡，獲得心臟全容積圖像，可更好地反映心肌功能。張艷等[15]研究顯示，乳腺癌患者抗HER-2 治療藥物包括曲妥珠單抗、拉帕替尼等，均具有心臟毒性，而3D-STI技術參數作為預測患者心臟毒性的敏感指標。卜智斌等[16]研究顯示，左心室扭轉變化可檢測蒽環類藥物治療患者左室收縮功能變化。

本研究中，觀察組化療第6 周期E/A 值顯著低于對照組和化療前，提示抗HER-2 治療藥物可較早影響左心室舒張功能。LVEF 在化療過程中雖表現出降低趨勢，但仍在正常范圍內，無統計學意義，分析原因可能是心肌具有較強的代償收縮能力，由此也說明LVEF 對評價心功能不夠敏感。GLS、GCS、GRS 可測量心肌的形變發生程度，評價心功能變化[17-18]。GLS 體現的是收縮期各節段縱行心肌纖維發生形變增厚的程度，其可較敏感覺察早期心肌功能異常；GCS 體現的是收縮期各階段心肌周長發生形變后變小的程度；GRS 體現的是收縮期各節段心肌在心臟橫向上發生形變增厚的程度。3D-STI 技術評估心臟扭轉運動的主要指標為LVtw，可作為化療患者心肌亞臨床損傷的有效指標，較應變參數更靈敏。 Morno? 等[18]在研究抗HER-2 藥物損害心肌亞臨床時將GLS 與LVtw 結合，提出MCI，從應變和扭轉的角度綜合分析心肌運動，可客觀全面地評價心肌亞臨床功能。有學者提出，GLS 降低幅度大于15%即可說明心臟收縮功能已發生異常[19]。本研究應用3D-STI技術獲得左心室GLS、GCS、GRS 等指標并引入MCI，評價左心室功能，結果顯示，觀察組化療第2、4、6 周期LVtw、MCI 顯著低于對照組和化療前，化療第4、6 周期GLS 顯著低于對照組和化療前，與既往研究結果相符[20-21]。ROC 曲線顯示，GLS、GCS、GRS、LVtw、MCI 的ROC 曲線下面積分別為0.972、0.657、0.619、0.945、0.891，其中GLS 敏感度最高，為96.00%，GCS特異性最高，為96.67%。王寶震等[22]應用3D-STI 技術將心肌應變與心肌扭轉結合，結果顯示，LVtw、MCI檢測抗HER-2 藥物心臟毒性的ROC 曲線下面積最高，分別為0.891、0.873，MCI 敏感度為98.3%，LVtw 特異性為75.7%。這與本研究結果略有出入，可能與研究使用的樣本量差異和機器類型不同有關。

綜上所述，3D-STI 參數可評估乳腺癌患者抗HER-2藥物化療后心室功能變化，為臨床早期干預提供診斷依據。本研究也存在一些局限性：① 樣本量不足，隨訪周期不長；② 3D-STI 要求心內膜輪廓清晰，若患者存在手術疤痕，會導致圖像效果不佳；③ 本研究得出的結論能否推廣到臨床中，還需更大樣本量試驗。今后可進一步開展大樣本量、多中心試驗，獲得更客觀的證據。