血清Ang-2、IL-33與慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發呼吸衰竭患者預后的相關性分析*

岑欣媛,胡 輝,甘 晟,唐丹丹,嚴曉娟△

1.洪湖市人民醫院呼吸內科,湖北洪湖 433200;2.湖北文理學院附屬醫院/襄陽市中心醫院呼吸內科,湖北襄陽 441021

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的一種破壞性肺部疾病,其主要是以不完全可逆氣流受限為主,COPD急性加重期(AECOPD)使患者癥狀加重,破壞肺功能正常運行,最終導致患者出現呼吸衰竭(RF),AECOPD并發RF會給患者帶來極大的痛苦,且累及損傷較多的器官、組織,使病死率逐步上升[1]。有研究表明,AECOPD并發RF的發病機制復雜,目前尚未有明確定論,其預后差[2]。血清標志物是近年來研究的熱點,其檢測方法簡便,受到研究者的廣泛青睞。血管生成素-2(Ang-2)屬于血管生成素家族,是一種分泌糖蛋白,其可通過抑制血管內皮功能參與血管重塑,并與COPD的發生密切相關[3]。另外,有研究發現,AECOPD患者血清Ang-2水平升高,與動脈血氧分壓(PaO2)呈負相關,當患者從急性加重期臨床恢復后,Ang-2水平顯著降低[4]。白細胞介素(IL)-33是IL家族成員,其通過在氣道上皮和炎癥細胞之間形成正反饋環來促進免疫應答,在COPD患者血清中上調,并會影響患者肺功能[5]。但關于Ang-2與IL-33在AECOPD并發RF患者預后的關系目前研究較少,基于以上分析,本研究主要探討血清Ang-2與IL-33在AECOPD并發RF患者預后中的預測價值,以及與預后的關系,以期為AECOPD并發RF患者的預后評估提供更可靠的生物指標。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年12月至2021年12月在洪湖市人民醫院(下稱本院)進行診治的AECOPD并發RF患者120例作為研究組,納入標準:(1)符合有關AECOPD的診斷標準[6];(2)經肺功能檢測及胸部CT檢測確診為AECOPD;(3)合并有RF;(4)年齡>20歲;(5)依從性良好能完成隨訪。排除標準:(1)伴有心、肝、腎等其他臟器功能不全患者;(2)合并有其他呼吸疾病患者;(3)合并惡性腫瘤、先天性免疫系統疾病患者;(4)合并有精神疾病及認知功能障礙患者;(5)孕產婦。另選取同期在本院進行診治的單純AECOPD未發生RF患者120例作為AECOPD組,以及同期在本院行健康體檢的體檢健康者120例作為對照組。本研究已通過本院倫理委員會的審核并批準(倫理號:2019-000705),患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2血清指標與肺功能檢測 采集患者入院后24 h內空腹靜脈血5 mL,經離心后收集血清,置于-80 ℃保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定患者血清Ang-2(試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司,貨號:CSB-E04500h-1)與IL-33(試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司,貨號:P8572)水平。嚴格按照試劑盒操作說明書進行。用肺功能檢測儀記錄患者第1秒用力呼氣容積占預計值比例(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3預后分組及一般資料收集 患者出院后進行1年隨訪,隨訪截止時間為2022年12月,依據肺功能損傷程度[7]將研究組患者分為預后良好組(n=85)和預后不良組(n=35),預后良好組患者咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀改善,患者肺功能損傷減輕;患者咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀未得到改善,肺功能損傷程度加重為預后不良組。收集患者一般資料[包括年齡、性別、體重指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、病程],血脂指標[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)],血氣指標[動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)],炎癥指標[IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)]等。

2 結 果

2.1各組受試者血清Ang-2與IL-33水平比較 與對照組相比,AECOPD組和研究組血清Ang-2與IL-33水平升高,差異有統計學意義(P<0.05);與AECOPD組相比,研究組血清Ang-2與IL-33水平升高,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 各組受試者血清Ang-2與IL-33水平比較

2.2預后良好組與預后不良組血清Ang-2與IL-33水平比較 與預后良好組相比,預后不良組患者血清Ang-2、IL-33水平升高,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 預后良好組與預后不良組血清Ang-2與IL-33水平比較

2.3預后不良組與預后良好組的一般資料比較 預后不良組患者年齡、性別、BMI、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標與預后良好組比較,差異無統計學意義(P>0.05);預后不良組患者PaO2、PaCO2、SaO2、FEV1%、FEV1/FVC顯著低于預后良好組,IL-8、TNF-α和CRP水平顯著高于預后良好組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 預后不良組與預后良好組的一般資料比較或n(%)]

2.4研究組血清Ang-2、IL-33與一般資料和炎癥指標的相關性 校正年齡、性別、BMI后,經偏相關性分析顯示,血清Ang-2分別與FEV1%、FEV1/FVC呈負相關(r=-0.202、-0.187,均P<0.05),與IL-8、TNF-α、CRP水平呈正相關(r=0.149,0.157,0.239,均P<0.05);血清IL-33分別與FEV1%、FEV1/FVC呈負相關(r=-0.195、-0.229,均P<0.05),與IL-8、TNF-α、CRP水平呈正相關(r=0.285,0.256,0.167,均P<0.05)。

2.5ROC曲線分析血清Ang-2與IL-33對研究組患者預后不良的診斷價值 以患者預后結局為檢驗狀態(預后良好=0,預后不良=1),以Ang-2與IL-33為檢驗變量,并采用二元Logistic回歸模型將兩指標預測概率轉化得到聯合預測概率,同時將預測概率也作為檢驗變量繪制ROC曲線,結果顯示,血清Ang-2預測患者預后不良的AUC為0.864(95%CI:0.822～0.908),血清IL-33預測患者預后不良的AUC為0.850(95%CI:0.788～0.917);采用二元Logistic回歸分析建立各項指標診斷AECOPD并發RF的聯合檢測方程:Logit(P)=1.278×Ang-2+1.479×IL-33-5.809,并繪制ROC曲線,二者聯合預測患者預后不良的AUC為0.945(95%CI:0.902～0.990),優于二者單獨預測(Z兩者聯合-Ang-2=1.995、P=0.035;Z兩者聯合-IL-33=1.978,P=0.023),見表4。

表4 ROC曲線分析血清Ang-2與IL-33對AECOPD并發RF患者預后不良的診斷價值

2.6Logistic回歸分析影響患者預后不良的危險因素 以ROC曲線中血清Ang-2與IL-33截斷值為界限,其中血清Ang-2≥148.57 pg/mL為高表達,<148.57 pg/mL為低表達;血清IL-33≥330.15 pg/mL為高表達,<330.15 pg/mL為低表達;PaO2、PaCO2、SaO2中位數分別為68.11 mmHg、57.06 mmHg、81.61%,以中位數為界限將其分為高水平和低水平。

以AECOPD并發RF患者預后為因變量(預后不良=1,預后良好=0),將單因素分析中有統計學意義的指標,即以PaO2(低水平=1,高水平=0)、PaCO2(低水平=1,高水平=0)、SaO2(低水平=1,高水平=0)、Ang-2(高表達=1,低表達=0)、IL-33(高表達=1,低表達=0)為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示Ang-2、IL-33、PaO2、PaCO2、SaO2是患者預后不良的影響因素(P<0.05),見表5。

表5 Logistic回歸分析AECOPD并發RF患者預后不良的影響因素

3 討 論

COPD的主要病理表現有氣道壁結構破壞及炎癥導致的肺動脈高壓、肺氣腫形成及管腔狹窄,當器官損傷嚴重到一定程度后,其換氣與通氣功能受到一定的影響,引發呼氣衰竭的現象,對患者的生命造成嚴重威脅[8]。目前隨著醫學技術的不斷發展,對于AECOPD并發RF的診治取得了一定的療效,但由于其預后較差,據調查約有30.00%的患者出現預后不良[9]。本研究中預后不良的發生率為29.17%(35/120),與上述結果基本一致,表明AECOPD并發RF預后不良發生的風險較高,因此積極找尋能夠預測患者預后的生物指標對于改善患者預后意義重大。

有研究發現COPD與慢性炎癥有關,多種細胞因子參與組織損傷的病理過程中[10]。有學者認為,IL-8、TNF-α直接參與了COPD氣道炎癥的全過程,不僅直接導致肺組織慢性損傷,而且也嚴重影響氧化/抗氧化的系統平衡[11]。Ang是一種分泌型的生長因子,而Ang-2具有明顯的促炎作用,在一些重癥疾病患者中,大量的Ang-2可激活血管內皮生長因子,增加血管的通透性,使炎癥反應加重[12]。本研究發現預后不良組患者血清Ang-2水平顯著高于預后良好組,與炎癥指標IL-8、TNF-α、CRP水平呈正相關,且是影響預后不良的危險因素,提示Ang-2的異常升高與患者的預后不良關系密切。有研究表明,Ang-2可以誘導活性氧簇生成核因子和巨噬細胞,增加炎癥因子的釋放,擴大炎癥反應,加快器官衰竭[13]。AECOPD并發RF疾病本身與炎癥反應有關,可能是Ang-2促進了炎癥因子釋放,引起患者的炎癥反應,從而加重了患者的病情。

近年來有研究發現,IL-33是新型的內源炎癥因子,由黏膜分泌而產生,刺激核轉錄因子信號轉導,促進T細胞2釋放炎癥介質,可促進黏膜的局部炎癥反應[14-15]。汪矗等[16]通過回顧性分析,發現IL-33在AECOPD患者血清中明顯高于健康者,其水平的異常升高使Th1/Th2的平衡移向Th2,削弱了AECOPD患者防御機制,患者的喘息癥狀加劇。本研究中血清IL-33在預后不良組患者中水平異常升高,與炎癥指標IL-8、TNF-α、CRP水平呈正相關,且是預后不良的影響因素,提示IL-33的異常表達與患者的預后有關,原因可能是其水平升高導致炎癥反應,引起患者病情加重。王新剛等[17]研究發現Ang-2、IL-33在重癥醫學科創傷后急性呼吸窘迫綜合征患者中水平顯著升高,可用于評估患者的病情和預后。本研究中血清Ang-2、IL-33聯合對AECOPD并發RF患者預后的預測價值優于二者單獨預測,提示臨床上可通過檢查血清Ang-2、IL-33水平,評估患者預后,并及時采取相應的治療措施,改善預后不良情況。

PaO2、PaCO2是臨床上常見的血氣指標,也用于評價COPD的預后[18]。有研究發現,對AECOPD合并的RF患者采取科學有效的治療方案,能改變PaO2、PaCO2的表達,提高對患者的治療效果[19]。本研究中PaO2、PaCO2在預后不良組與預后良好組中差異有統計學意義(P<0.05),提示臨床上可注意對患者PaO2與PaCO2指標檢測,以初步判斷患者的病情程度。FEV1%與FEV1/FVC是常見的評價肺功能的指標,本研究中預后不良組患者FEV1%、FEV1/FVC水平顯著低于預后良好組,提示預后不良組的肺功能更差,病情越嚴重,FEV1%、FEV1/FVC水平越低,原因可能是AECOPD合并RF患者的炎癥反應較強,炎癥因子破壞了肺部的小氣道和肺泡組織,進而導致患者的肺功能出現明顯的下降。另外本研究中血清Ang-2、IL-33與FEV1%、FEV1/FVC分別呈負相關,表明了Ang-2與IL-33的異常表達與患者肺功能下降有關,再次證明了二者與患者預后關系密切。

綜上所述,血清Ang-2、IL-33在AECOPD合并RF預后不良患者中均表達上調,二者聯合對患者預后的評估價值良好,且是影響患者預后不良的危險因素,可作為AECOPD合并RF患者的預后指標,本研究具有一定的創新性和臨床意義。本研究局限在于研究血液樣本量相對較少,所取樣本范圍較為及集中,未能納入不同分期患者且未通過動態分析血清Ang-2、IL-33水平與COPD的關系,后續本研究也將繼續擴大樣本量,進一步探究血清Ang-2、IL-33的水平與COPD的關系,并深入探究其作用機制,為二者作為臨床預后生物指標提供更充分的依據。