血清Hcy、TBIL聯(lián)合SUA檢測對首發(fā)缺血性腦卒中及不良預(yù)后的預(yù)測價值*

王 鵬,呂鳳華,時興華,白 銀

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東德州 253000

腦卒中是由于腦部供血動脈破裂、狹窄或血管出血阻塞導(dǎo)致的腦供血不足和腦組織壞死[1-2],具有高復(fù)發(fā)率(約14.50%[3])、高病死率(122/10萬[4])、高致殘率(1年累計致殘率17.60%[5])的特點。近年來,我國腦卒中的總體發(fā)病率得到了控制,但是缺血性腦卒中發(fā)病率持續(xù)升高,年均增長率為3.39%,我國已成為全球缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險最高的國家[6-7]。對缺血性腦卒中的早期篩查和預(yù)后評估是降低致殘率和致死率的關(guān)鍵,但是腦卒中的發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚缺乏統(tǒng)一的評價指標(biāo)。近年來,血清同型半胱氨酸(Hcy)、總膽紅素(TBIL)、血尿酸(SUA)等指標(biāo)與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性得到了揭示[8-10],但是現(xiàn)有報道中單一指標(biāo)預(yù)測的局限性較大,而多指標(biāo)聯(lián)合診斷對缺血性腦卒中的診斷效能有待提升[11-12]。本研究擬探討血清Hcy、TBIL和SUA聯(lián)合檢測對首發(fā)缺血性腦卒中(FIS)和不良預(yù)后的預(yù)測價值,為FIS的臨床治療和康復(fù)管理提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為回顧性分析,選取2020年1月至2021年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的210例FIS患者作為觀察組,根據(jù)預(yù)后情況分為預(yù)后良好組167例和預(yù)后不良組43例,其中預(yù)后良好組中男103例,女64例,平均年齡(61.22±9.86)歲;預(yù)后不良組中男27例,女16例,平均年齡(62.49±10.14)歲。另選擇同期本院健康體檢者210例作為對照組,其中男115例,女95例,平均年齡(62.66±7.78)歲。各組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過本院醫(yī)(倫理委員會審查,倫理審批號:20210100)。

1.2納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2018版《中國急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)》[13]中缺血性腦卒中的診斷指標(biāo)并經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)檢查確診;(2)患者18～80歲且首次發(fā)病;(3)從發(fā)病到入院時間不超過3 d;(4)患者及其家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往腦血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史;(2)合并影響血清Hcy、TBIL和SUA水平的疾病(如嚴(yán)重的自身免疫性疾病、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常等);(3)意識障礙;(4)患者資料缺失。

1.3血清指標(biāo)檢測

1.3.1血清樣本預(yù)處理 觀察組患者入院后次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集上肢靜脈血5 mL,對照組于體檢當(dāng)天早晨采集空腹上肢靜脈血5 mL,抗凝管采血后常溫下靜置60 min,3 500 r/min離心10 min,收集上層血清作進一步檢驗。

1.3.2血清Hcy、TBIL和SUA水平測定 血清Hcy水平參照酶循環(huán)法測定(批號:AUZ1359),血清TBIL的測定采用重氮鹽法(批號:AUZ0926),SUA水平的測定采用尿酸酶-過氧化物酶法(批號:AUZ1224),檢測試劑盒均采購自山東國藥器械,所有操作步驟均參照試劑盒說明書執(zhí)行,應(yīng)用貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定血清Hcy、TBIL和SUA水平。

1.4預(yù)后資料 通過隨訪記錄收集FIS患者出院后1個月時的致殘和復(fù)發(fā)情況,FIS患者出院后3個月的預(yù)后情況使用改良Rankin量表(mRS)評估。mRS由 SWIETEN等[14]在mRS的基礎(chǔ)上修訂完善,從身體功能、獨立活動能力和日常生活參與能力等方面評價患者的預(yù)后狀況,是目前應(yīng)用最為普遍的腦卒中預(yù)后評價工具。既往研究多應(yīng)用mRS評價隨訪3個月時的預(yù)后效果[15-17]。本研究根據(jù)mRS評分標(biāo)準(zhǔn)[18-19],將FIS患者分為預(yù)后良好組(mRS評分≤2分)和預(yù)后不良組(mRS評分≥3分)。

2 結(jié) 果

2.1觀察組和對照組一般資料比較 觀察組與對照組的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、抽煙史、飲酒史等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 觀察組與對照組基本資料比較或n(%)]

2.2觀察組和對照組血清Hcy、TBIL和SUA水平比較 分析結(jié)果顯示,觀察組的血清Hcy和SUA水平均高于對照組,且觀察組血清TBIL水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 觀察組與對照組血清Hcy、TBIL和SUA比較[M(P25～P75)或

2.3血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS發(fā)生的影響分析 為進一步探討血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS發(fā)生的影響,以血清Hcy、TBIL和SUA水平等具有組間差異的血清指標(biāo)為自變量,以FIS發(fā)生(賦值為1)/未發(fā)生(賦值為0)為因變量構(gòu)建多因素Logistic回歸模型。分析結(jié)果顯示,血清Hcy(OR=1.070,95%CI:1.018～1.123)和SUA(OR=1.004,95%CI:1.002～1.007)水平升高是FIS發(fā)生的危險因素(P<0.01),而血清TBIL(OR=0.951,95%CI:0.920～0.984)水平升高是FIS發(fā)生的保護因素(P<0.01)。Logistic回歸結(jié)果見表3。

表3 血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS發(fā)生的影響

2.4血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,3項指標(biāo)聯(lián)合診斷FIS的AUC為0.835(95%CI:0.789～0.875),截斷值為0.641(μmol/L),特異度為78.00%,靈敏度為76.56%。且聯(lián)合診斷的效能優(yōu)于血清Hcy(Z=7.453,P<0.01)、TBIL(Z=2.849,P<0.01)和SUA(Z=5.240,P<0.01)單獨診斷。見表4。

表4 血清Hcy、TBIL和SUA水平聯(lián)合檢測對FIS的診斷效能分析

2.5血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS預(yù)后的影響分析

2.5.1FIS患者預(yù)后情況 患者出院后1個月,共有32例患者殘疾,致殘率15.24%,有31例患者復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為14.76%;患者出院后3個月,使用mRS評估FIS的預(yù)后情況,共有43例(20.48%)患者預(yù)后較差(mRS≥3分),167例(79.52%)患者預(yù)后良好(mRS<3分)。

2.5.2不同預(yù)后組血清Hcy、TBIL和SUA水平的比較 FIS致殘患者的血清Hcy和SUA水平高于未致殘患者,血清TBIL水平低于未致殘患者,組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。FIS患者(復(fù)發(fā)vs.未復(fù)發(fā))和(mRS評分≥3vs.mRS評分<3分)等預(yù)后事件的組間Hcy、SUA水平比較也呈同樣的趨勢。見表5。

表5 不同預(yù)后組血清Hcy、TBIL和SUA比較

2.5.3血清Hcy、TBIL和SUA水平對不同預(yù)后事件的影響 以血清Hcy、TBIL和SUA水平為自變量,以FIS預(yù)后情況為因變量構(gòu)建多因素Logistic回歸模型。因變量賦值如下:致殘=1,未致殘=0;復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0;mRS評分≥3分定義為1,mRS評分<3分定義為0。

分析結(jié)果顯示,血清Hcy、TBIL和SUA水平對腦卒中患者致殘、復(fù)發(fā)和mRS評分≥3等預(yù)后情況均有顯著影響(P<0.01),血清Hcy和SUA水平升高是預(yù)后不良的危險因素,血清TBIL水平升高是預(yù)后不良的保護因素。Logistic回歸結(jié)果見表6。

表6 血清Hcy、TBIL和SUA水平對不同預(yù)后事件的影響

2.5.4血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS患者不良預(yù)后事件的預(yù)測效能 3項指標(biāo)聯(lián)合診斷對致殘(AUC=0.859,95%CI:0.804～0.903)、復(fù)發(fā)(AUC=0.807,95%CI:0.747～0.858)、mRS≥3分(AUC=0.847,95%CI:0.791～0.893)等不良預(yù)后事件的預(yù)測效能較好,且顯著優(yōu)于單指標(biāo)的預(yù)測效能(P<0.05)。見表7。

表7 血清Hcy、TBIL和SUA檢測對不良預(yù)后事件的預(yù)測效能分析

3 討 論

對比FIS患者和健康對照組的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),FIS人群的血清Hcy和SUA水平明顯升高,而血清TBIL水平明顯降低,多因素Logistic分析進一步證明了血清Hcy和SUA升高是FIS的危險因素,而血清TBIL水平的上升是FIS的保護因素,這一現(xiàn)象與主流觀點一致[8-10]。Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中形成的一種中間氨基酸,血清中的高Hcy水平能夠損傷血管內(nèi)皮,影響低密度脂蛋白的氧化過程,促進血小板凝集和局部血栓的形成;此外,Hcy還能破壞中樞神經(jīng)的血流調(diào)節(jié)功能,進一步促使腦血管發(fā)生閉塞或者狹窄,導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生[21-22]。TBIL是體內(nèi)血紅素的主要代謝產(chǎn)物,是最有效的內(nèi)源性抗氧化劑,可以抑制亞油酸和磷脂的氧化,并通過膽綠素還原酶[23]、血紅素氧合酶[24]等途徑發(fā)揮神經(jīng)元保護作用,ZHONG等[25]和TANG等[26]的研究認(rèn)為,血清TBIL水平和動脈粥樣硬化、缺血性腦部損傷呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)關(guān)系,本研究也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。SUA是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,SUA升高主要由核酸代謝增加和排泄減少引起,與Hcy類似,高SUA可損傷血管內(nèi)皮,刺激血管平滑肌的增殖,促使脂質(zhì)過氧化和血小板凝集,加速局部血栓和缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展[27-28]。

考慮到血清Hcy、TBIL和SUA水平與局部血栓和缺血性腦卒中的密切關(guān)系,因此筆者在研究開始前假設(shè)血清Hcy、TBIL和SUA水平聯(lián)合檢測具有識別FIS風(fēng)險的可能性。研究結(jié)果提示血清Hcy、TBIL和SUA水平對FIS具有一定的診斷價值,但是Hcy診斷FIS的靈敏度和SUA診斷FIS的特異度均有待提升。目前,血清Hcy、TBIL和SUA對FIS的單指標(biāo)診斷結(jié)果波動幅度大,容易受到環(huán)境變化和背景噪聲影響,診斷效能受到了限制[8,29-31]。這是由于Hcy受到遺傳、營養(yǎng)、腎功能、藥物等多因素的影響,導(dǎo)致Hcy水平在健康人群中存在較大的波動,從而降低了Hcy對FIS的靈敏度,而SUA與多種疾病狀態(tài)相關(guān)(如痛風(fēng)、腎結(jié)石、代謝綜合征等),會導(dǎo)致SUA對FIS的誤判。血清Hcy、TBIL和SUA水平聯(lián)合診斷平衡了不同指標(biāo)對FIS的變異程度,故其AUC、靈敏度和特異度均顯著優(yōu)于單指標(biāo)診斷,為臨床上FIS的診斷和評估提供了新的途徑。在張麗等[32]的報道中,血清TBIL和SUA被用于老年缺血性腦卒中患者的聯(lián)合診斷。張振帥等[33]的報道評價了血清Hcy聯(lián)合其他指標(biāo)對青年缺血性腦卒中的診斷效果,均發(fā)現(xiàn)多指標(biāo)聯(lián)合診斷能取得更好的靈敏度、特異度,本研究結(jié)果與上述報道結(jié)果一致[33],且血清Hcy、TBIL和SUA三者聯(lián)合診斷的效能高于現(xiàn)有報道。

缺血性腦卒中患者的預(yù)后評估是現(xiàn)階段的研究熱點和難點,盡管杜鵑等[34]揭示了血清Hcy、TBIL和SUA與腦梗死嚴(yán)重程度之間的潛在關(guān)系,但是目前尚缺乏相關(guān)的定量研究。本研究中,復(fù)發(fā)、殘疾和mRS評分≥3等預(yù)后不良的患者均被發(fā)現(xiàn)有血清Hcy、SUA水平的上升和血清TBIL水平的降低,提示血清Hcy、TBIL和SUA不僅與FIS的發(fā)生相關(guān),還可能與其進展、復(fù)發(fā)等預(yù)后情況相關(guān)。進一步的Logistic回歸分析證實了患者的預(yù)后情況受到了血清Hcy、TBIL和SUA水平的影響,因此,血清Hcy、TBIL和SUA水平的聯(lián)合檢測也具有評估FIS患者預(yù)后情況的潛在價值。ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清Hcy和TBIL預(yù)測致殘、復(fù)發(fā)、mRS≥3分等不良預(yù)后事件的特異度較高,但是靈敏度較低,而血清SUA預(yù)測不良預(yù)后事件的靈敏度較Hcy和TBIL有所改善,但是特異度較低,單一指標(biāo)對不良預(yù)后的預(yù)測效能有待提升。這可能與以下因素有關(guān):(1)Hcy和TBIL與FIS患者的不良預(yù)后事件之間可能存在非線性或閾值效應(yīng),即只有當(dāng)它們超過某個水平時才會增加風(fēng)險。這樣就會導(dǎo)致一些Hcy和TBIL水平較低但仍然發(fā)生不良預(yù)后事件的患者被漏診,從而降低靈敏度。(2)SUA與FIS患者的不良預(yù)后事件之間可能存在混雜因素,SUA水平可能受到腎功能、藥物、飲食等因素的影響,而這些因素也可能與不良預(yù)后事件有關(guān),從而降低特異度。(3)此外,Hcy、TBIL和SUA作為單一的生化指標(biāo),不能充分反映FIS患者的整體預(yù)后,因為FIS是一種復(fù)雜的多因素疾病,受到遺傳、環(huán)境、生活方式等多方面的影響。因此,使用多種生化指標(biāo)或結(jié)合臨床特征進行綜合評估,可能會提高預(yù)測的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究發(fā)現(xiàn)3項指標(biāo)聯(lián)合檢測評估復(fù)發(fā)、殘疾和mRS評分≥3等不良預(yù)后事件的AUC值均超過0.7,診斷效能顯著改善,因此血清Hcy、TBIL和SUA水平的聯(lián)合檢測對FIS患者的預(yù)后管理具有一定的指導(dǎo)價值。

本研究有一定的局限性:(1)本研究為單中心研究,結(jié)論的代表性有待提升,同時不同的FIS患者的臨床干預(yù)方式不一致,無法排除其對患者預(yù)后和各檢測指標(biāo)的影響;(2)隨訪時間較短,未收集到足夠的樣本量以對患者死亡這一不良預(yù)后情況進行分析;(3)本研究中致殘、復(fù)發(fā)等預(yù)后事件的ROC曲線分出現(xiàn)了高特異度、低靈敏度現(xiàn)象,盡管這一現(xiàn)象在多指標(biāo)聯(lián)合檢測時得到了校正,但是在實際診斷過程中仍然會造成潛在的偏倚風(fēng)險,這可能與本研究樣本量較小有關(guān),需要大樣本量、多中心的長期研究以進一步確定最佳截斷值、提升預(yù)測效能。

綜上所述,血清Hcy和SUA水平在FIS患者中異常升高,而血清TBIL水平異常降低,血清Hcy、TBIL和SUA是FIS發(fā)生及預(yù)后不良的影響因素,且三者的聯(lián)合檢測在FIS診斷和預(yù)后評估中具有較好的指導(dǎo)意義。