血清BDNF、NSE、S100β水平對癲癇患兒治療效果的診斷價值*

陳利娟,李 青,姜小花,陳 敏△

1.徐州醫科大學附屬徐州市立醫院兒科,江蘇徐州 221000;2.棗莊市婦幼保健院兒童早期發展中心,山東棗莊 277100

癲癇主要是由腦部神經元異常放電而造成中樞神經系統功能障礙的一種慢性病,多表現為抽搐、口吐白沫等[1]。因該病病因較復雜,且患兒個體差異大,不存在用藥絕對最佳、最有效的治療方案,治愈難度較大[2]。目前臨床上針對癲癇患兒主要采用苯巴比妥、丙戊酸鈉等藥物治療,通過阻滯鈉通道、抑制神經遞質γ-羥基丁酸的代謝,阻斷神經元異常放電,從而起到控制癲癇發作的作用,但仍有部分患兒藥物治療后無效[3]。治療無效的患兒會長期、反復出現癲癇發作,可加重腦損傷,對其軀體及心理等多方面產生不良影響,甚至威脅患兒生命安全。因此,早期準確評估患兒治療效果以指導臨床治療方案的調整具有非常重要的意義。血清學指標檢測具有簡便、快捷且安全的特點,在臨床疾病診斷及預后評估等方面的應用越來越多。神經元特異性烯醇化酶(NSE)、星形細胞鈣結合蛋白β(S100β)均是與神經元發育、生長和損傷相關的指標,其水平在一定程度上可體現神經系統損傷情況。有研究報道[4],癲癇患者血清NSE、S100β水平高于體檢健康者,二者可能參與了癲癇的病理過程。另有研究顯示[5],腦源性神經營養因子(BDNF)對神經元修復及突觸可塑性均有重要的調節作用,BDNF-TrkB信號通路與癲癇的發病有一定相關性。上述研究表明血清BDNF、NSE、S100β均與癲癇的發生發展有關,但關于其與癲癇治療療效的關系有待進一步研究。鑒于此,本研究分析血清BDNF、NSE、S100β水平與癲癇患兒藥物治療無效的關系,以期為臨床治療提出合理建議。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取徐州醫科大學附屬徐州市立醫院(簡稱本院)2020年1月至2022年12月收治的246例癲癇患兒,其中男135例,女111例;年齡3～8歲,平均(5.82±1.06)歲;體重10.63～35.64 kg,平均(22.04±4.16)kg。

納入標準:(1)依據臨床表現、腦電圖、頭顱CT或核磁共振檢查確診為癲癇病,且均符合《臨床診療指南:癲癇病分冊》[6]中癥狀性癲癇綜合征、局灶性發作的分類診斷;(2)均為初診病例,無其他腦部疾患;(3)年齡均≤10歲;(4)監護人依從性良好(能夠遵從醫囑指導患兒服用藥物,保證患兒遵守日常生活要求;有診治意識,定期帶領患兒復診,并接受監測血藥濃度);(5)1年內有2次以上發作史;(6)監護人均簽署知情同意書。排除標準:(1)對使用藥物過敏者;(2)伴有精神疾病或偏頭痛[7]、周圍神經病變等其他神經系統性疾病者;(3)合并惡性腫瘤、急慢性感染、血液系統疾病者;(4)合并營養性缺鐵性貧血者;(5)染色體異常或伴有先天重大遺傳性疾病者;(6)肝腎等重大器官功能不全者;(7)自身免疫性疾病者。剔除/脫落標準:未按照制定的治療方案完成整個療程者,丙戊酸鈉有效血藥濃度低于50 μg/mL者;失訪。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.2方法 治療方案:給予丙戊酸鈉口服液(賽諾菲制藥有限公司,國藥準字:H20041435,規格為300 mL∶12 g)每日2次,初始劑量為每日10 mg/kg,逐步增加至最大劑量30 mg/kg;當丙戊酸鈉達最大劑量仍不能控制發作時加用拉莫三嗪片[8](湖南三金制藥有限公司,國藥準字:H20050596,規格為24片/板×2板)初次劑量為每日25 mg,隔日服用1次,2周后每日1次,每次25 mg,隨后可每周酌情增加劑量,最大增加劑量為50 mg,共治療3個月。治療期間所有患兒均密切監測丙戊酸鈉血藥濃度,使其維持在有效血藥濃度50～100 μg/mL內。

血清BDNF、NSE、S100β水平檢測:患兒均于入組后采集空腹外周靜脈血,分離血清樣本,應用酶聯免疫吸附試驗、使用酶標儀(美國BIO-RAD公司,伯樂-550型)檢測BDNF、NSE、S100β水平,其中試劑盒購自武漢博士德。

一般資料收集:收集整理患兒性別、年齡、體重、病程、發作類型(局灶性/全面性)、發作次數(>10次/≤10次)、實驗室檢查指標[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、超氧化物歧化酶(SOD)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]等。患兒均于治療前采集空腹外周靜脈血,分離血清樣本,使用7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測TG、TC、SOD水平,應用酶聯免疫吸附試驗、使用酶標儀(美國BIO-RAD公司,伯樂-550型)檢測IL-6、TNF-α水平,其中試劑盒購自武漢博士德。

治療無效的判定標準[9]:以患兒藥物治療前3個月的平均發作頻率為參考,治療結束后隨訪3個月,若平均發作頻率減少小于50%或增加、腦電圖等檢查結果均無好轉或惡化者則視為治療無效。將治療無效患兒歸為無效組,反之歸為有效組。

1.3觀察指標 (1)患兒藥物治療效果;(2)無效組和有效組患兒一般資料比較;(3)無效組和有效組血清BDNF、NSE、S100β水平比較;(4)癲癇患兒藥物治療無效的多因素分析;(5)血清BDNF、NSE、S100β水平對癲癇患兒藥物治療無效的診斷價值。

2 結 果

2.1患兒藥物治療效果 本次研究所選取的246例接受藥物治療的癲癇患兒,治療與隨訪期間有9例脫落,最終有237例患兒進行了數據分析。經過療效評估,237例患兒中有43例治療無效,余194例患兒治療有效,治療無效占18.14%(43/237)。

2.2無效組和有效組患兒一般資料比較 2組患兒性別、年齡、體重、發作類型、TG、TC水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05),無效組病程、發作次數>10次、IL-6、TNF-α水平均高于有效組,差異有統計學意義(P<0.05),SOD水平低于有效組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 無效組與有效組患兒一般資料對比[n(%)或

2.3血清BDNF、NSE、S100β水平比較 無效組血清NSE、S100β水平均高于有效組,差異有統計學意義(P<0.05),血清BDNF水平低于有效組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 無效組與有效組患兒血清BDNF、NSE、S100β水平比較

2.4癲癇患兒藥物治療無效的影響因素分析 將以上無效組和有效組中差異有統計學意義的項目作為自變量(X),將癲癇患兒治療是否有效作為因變量(Y),具體賦值見表3。單因素Cox回歸分析結果顯示,病程、發作次數>10次及SOD、IL-6、TNF-α、BDNF、NSE、S100β水平均為癲癇患兒藥物治療無效的影響因素(P<0.05),見表4。進一步經多因素Cox回歸分析結果顯示,病程、發作次數>10次及IL-6、TNF-α、NSE、S100β水平均為癲癇患兒藥物治療無效的危險因素(P<0.05),SOD、BDNF水平是其保護因素(P<0.05),見表5。

表3 癲癇患兒藥物治療無效的變量賦值結果

表4 癲癇患兒藥物治療無效影響因素的單因素Cox回歸分析

表5 影響癲癇患兒藥物治療無效的Cox比例風險模型分析

2.5血清BDNF、NSE、S100β水平聯合對癲癇患兒藥物治療無效的診斷價值 血清BDNF、NSE、S100β水平聯合診斷癲癇患兒藥物治療無效的靈敏度高于單獨診斷,曲線下面積(AUC)也高于單獨診斷(Z=2.107,P=0.041;Z=2.215,P=0.036;Z=2.656,P=0.010),特異度與單獨診斷基本接近,見表6、圖1。

圖1 血清BDNF、NSE、S100β水平對癲癇患兒藥物 治療無效的診斷ROC曲線

表6 血清BDNF、NSE、S100β水平對癲癇患兒藥物治療無效的診斷價值

3 討 論

據相關流行病學調查顯示[10],我國每年有40多萬新發癲癇病例,小兒癲癇占60.00%以上。該病發病機制復雜,主要與中樞神經系統抑制與興奮失衡有關。隨著醫學技術的進步,藥物治療有效率越來越高,但仍存在藥物治療無效的情況。本研究中藥物治療無效率為18.38%,與李金蓮等[11]研究報道的18.33%相近,證實了有部分癲癇患兒存在藥物治療無效的情況,肯定了探討癲癇患兒藥物治療無效影響因素的重要性。

BDNF是一種具有神經營養的蛋白質,廣泛分布于中樞神經系統、周圍神經系統等,可增加突觸可塑性,促進海馬神經發生,以及促進神經元的分化與生長[12]。NSE在腦組織細胞中活性最高,正常情況下在血清中的含量較低,當神經細胞受損時,可釋放NSE進入血清中,其水平可體現神經細胞受損程度[13]。S100β是神經膠質細胞合成并分泌的鈣結合蛋白,正常水平下可調節細胞生長,促進神經修復[14]。癲癇患兒腦損害造成神經膠質細胞通透性改變,S100β大量進入血液循環中,促使血清S100β水平升高,而S100β水平明顯增高可促進血管內皮細胞趨化性因子以及黏附因子表達,進而損傷神經細胞。本研究結果顯示,NSE、S100β均為癲癇患兒藥物治療無效的危險因素,BDNF是其保護因素,且三者在診斷癲癇藥物治療無效方面均具有較好的特異度,但聯合診斷的靈敏度和AUC均高于單獨診斷,而特異度并未明顯降低,說明血清BDNF、NSE與S100β均對癲癇患兒藥物治療無效有一定診斷價值,但三者聯合診斷的價值更高。血清BDNF、NSE與S100β水平檢測方便,在臨床上應用廣泛,可通過檢測其水平高低反映腦組織損傷程度,對判斷癲癇患兒藥物治療效果提供一定參考價值。韓倩倩等[15]研究提出,BDNF對神經元起營養和支持作用,可促進神經元修復,常被應用于癲癇患者的臨床治療、預后判斷中。ZHANG等[16]研究報道,NSE和S100β高表達與腦損傷增加以及治療無效有關,二者均對癲癇患兒的療效評價有較高的應用價值,但未進行聯合應用。鑒于以上研究結果,本研究嘗試將血清BDNF、NSE與S100β三者聯合應用,在未明顯降低特異度的情況下提高了診斷價值,三項聯合應用可取長補短,從神經元修復、損傷程度等不同角度進行分析與評估,提高了對癲癇患兒藥物治療療效的診斷價值。

此外,本研究亦顯示病程、發作次數>10次、IL-6、TNF-α均為癲癇患兒藥物治療無效的危險因素,SOD是其保護因素。癲癇每發作一次,腦細胞便受損一次,病程越長、發作次數越多,腦損傷越重,藥物治療無效風險越高。IL-6、TNF-α均為與機體炎癥反應相關的因子,參與中樞神經系統病理過程,其水平升高可加重炎癥反應,刺激神經興奮,從而誘導癲癇的發作,影響藥物治療效果[17]。SOD可催化體內氧自由基,在氧化與抗氧化平衡中有著重要作用,改善腦組織因癲癇發作缺氧造成的神經損傷[18]。

綜上所述,血清BDNF、NSE與S100β水平均與癲癇患兒藥物治療效果密切相關,均是診斷癲癇患兒藥物治療無效的有效指標,且三者聯合診斷的價值更高。另癲癇發作次數>10次、IL-6、TNF-α、SOD水平亦為癲癇患兒藥物治療無效的影響因素。在臨床實踐中應積極控制上述指標,并采取完善的預防措施,以期提高臨床療效。