乳腺癌內分泌治療相關脂肪肝及肝纖維化研究進展

唐芳雅 唐毅

摘要：乳腺癌是全世界發病率最高的惡性腫瘤，目前已在全球女性惡性腫瘤的相關死亡原因中位居首位，內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的主要治療方案。內分泌藥物常引起藥物性肝損傷（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以藥物性脂肪肝最常見。由于內分泌治療周期長，患者在治療過程常會出現慢性肝損傷，進一步發展可導致肝纖維化甚至肝硬化，使得治療延遲、暫停甚至終止，影響患者預后，還會增加腫瘤復發、轉移甚至死亡的風險。綜述乳腺癌內分泌藥物相關脂肪肝以及肝纖維化的發生機制、危險因素、診斷及防治，為減少乳腺癌患者藥物不良反應、改善預后提供參考。

關鍵詞：乳腺癌；內分泌治療；脂肪肝；肝纖維化

相關研究顯示，乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，是全球癌癥第五大死因[1]，其中大部分為激素依賴性腫瘤，激素受體陽性患者都應個體化接受5～10年內分泌治療[2]。女性是藥物性肝損傷（DILI）的危險因素之一，絕大多數乳腺癌患者為女性，故乳腺癌內分泌治療過程中更易引發DILI[3]。

內分泌藥物殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織、細胞也會造成損傷，而肝臟是藥物代謝的主要場所，藥物及其代謝產物不可避免會造成不同程度的肝損傷。其中，藥物性脂肪肝常被忽視，而肝脂肪變性可能進一步發展為肝纖維化、肝硬化，從而導致內分泌治療中斷，嚴重影響患者生活質量及疾病預后。因此，醫生在對乳腺癌患者進行內分泌治療時，要全面關注藥物治療可能導致的脂肪肝、肝纖維化，積極干預，以平衡治療效果和患者全身健康。

1內分泌治療相關脂肪肝

1.1 概述

乳腺癌內分泌藥物相關藥物性脂肪肝為最常見的藥物性肝損傷，其病理常表現為肝脂肪變性，早期無典型臨床癥狀，血生化可有肝功能異常，最常見的為轉氨酶升高，多在正常上限的1～3倍，容易被忽視。而肝細胞脂肪變會引起肝細胞破壞導致纖維增生，最終可能導致肝纖維化甚至肝硬化，進一步可發展為肝纖維化甚至肝硬化[4]。肝纖維化是指肝臟受到各種損傷后，細胞外基質彌漫性過度沉積以及異常分布的修復反應，是各種慢性肝病向肝硬化發展的關鍵步驟。疾病一旦進展至肝硬化階段，患者難以耐受內分泌治療，將嚴重影響預后。

同時，脂質代謝障礙是乳腺癌年輕女性內分泌治療的常見副作用，長期雌激素抑制可使非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的患病風險明顯增加。常用的內分泌藥物，如選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）和芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor，AI），主要是通過干擾雌激素而發揮作用，而雌激素已被證明有抗纖維化作用[5]，這表明雌激素缺乏可能增加肝纖維化風險，故乳腺癌患者長期抗雌激素治療過程中肝纖維化的患病風險隨之增加。

脂肪肝是肝硬化的常見原因，肝細胞脂肪變會引起肝細胞破壞導致纖維增生，最終可能導致肝纖維化甚至肝硬化。輕度脂肪肝的患者一般無明顯臨床癥狀，而重度肝硬化患者癥狀明顯，病情重、進展快，甚至會威脅患者生命。在脂肪肝階段病變尚可逆轉，而肝纖維化、肝硬化無法逆轉，故早期監測及干預非常重要，有利于改善患者預后。

1.2 發生率

激素受體陽性乳腺癌患者需接受長期內分泌治療，發生藥物性脂肪肝的風險顯著增加。研究顯示，接受內分泌治療的患者，脂肪肝發生率達30%，其中多數在治療后2～3年內出現。在此期間，有些乳腺癌患者在疾病早期及時干預，延緩甚至避免了脂肪肝的進一步發展，從而可以繼續內分泌治療[6]。

不同內分泌藥物對肝功能影響有差異，其中以他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）所致脂肪肝最為常見，其治療人群脂肪肝的發病率約為30%～40%[7]。而AI中，依西美坦引起脂肪肝的風險最低[8]。雌激素受體陽性的乳腺癌患者，大多數在手術、化療和放療后，需接受長期內分泌治療，患者出現肝臟功能損傷及藥物性脂肪肝的風險明顯增加，臨床醫生需要在治療過程中予以足夠的重視和監測。

2發生機制

關于內分泌藥物如何導致脂肪肝，目前大多研究主要是基于藥物對脂質代謝的影響，包括脂肪的合成、分解和運輸等，引起脂肪在肝臟內堆積，導致脂肪肝，若沒有及時干預，可繼續發展為肝纖維化甚至肝硬化。其他則包括雌激素、胰島素敏感性、誘發炎癥和氧化應激反應以及線粒體損傷等。

選擇性雌激素受體調節劑相關脂肪肝以輕度彌漫性最為多見，主要與雌激素、線粒體β氧化抑制、膽堿不足及肥胖相關。雌激素是脂肪酸β氧化的影響因素之一，TAM可降低β氧化所需酶的表達水平，破壞線粒體DNA，抑制氧化呼吸鏈，導致脂肪酸在肝臟過度蓄積，引發脂肪肝[9]。固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）是合成脂肪酸的關鍵性因素，TAM可以通過增加SREBP-1c的表達，從而增強脂肪酸的合成，誘導肝臟脂肪變性。膽堿缺乏誘發脂肪肝形成的主要機制是TAM使磷脂酰乙醇胺N-甲基轉移酶（PEMT）基因表達水平降低。有研究顯示，TAM可能通過MAPK8/FoxO信號通路誘導脂肪肝形成。胰島素抵抗是指機體內靶細胞的胰島素受體對胰島素失去正常敏感性的狀態，是NAFLD的疾病主要特征及病因。研究表明，NAFLD 的發病機制之一可能是胰島素抵抗相關候選基因的遺傳變異。

來曲唑引起脂肪肝主要機制與TAM相似，依西美坦則很少引起肝纖維化或肝硬化。研究顯示，依西美坦可以通過抑制肝星狀細胞活化和上調IL-10分泌顯著抑制肝纖維化，這說明在保證抗腫瘤療效的前提下，依西美坦可能是更安全的選擇。

3危險因素

3.1 遺傳因素

相關研究顯示，CYP17多態性參與了TAM誘導的肝脂肪變性，這可能與肝內藥物轉運蛋白或藥物代謝酶的差異有關。基因多態性會使酶或蛋白活性的降低甚至缺失，導致代謝不良，對肝細胞造成直接損害。

3.2 非遺傳性因素

（1）年齡：是肝損傷的獨立危險因素，隨著年齡增長，藥物不良反應的發生率也相應增加，可能與藥物代謝能力、肝臟修復功能下降有關。但有觀點表明，年齡并非是所有藥物引起DILI的一般風險因素，但可能與特定藥物有關。

（2）肥胖、高血脂及合并癥：肥胖、高血脂與高BMI是發生脂肪肝的危險因素。其中，高血脂可能會加重肝臟代謝負擔，肥胖、2型糖尿病和高脂血癥可能會參與TAM誘導的肝脂肪變性，造成糖代謝以及脂質代謝紊亂。此外，合并脂肪肝或乙肝病毒感染時，藥物性脂肪肝的患病風險也會增加。在肝臟已經受損的情況下，應用內分泌藥物所導致的脂肪肝，甚至肝纖維化會更為嚴重，應在早期進行護肝治療。

（3）酒精：主要在肝臟進行代謝，其代謝過程中會造成NADH（還原型輔酶I）/NAD（輔酶Ⅰ）比值增高，誘導肝臟氧化還原狀態改變，從而影響NAD相關的生物化學反應，使脂肪酸合成酶活性增加，脂肪酸合成增多，導致肝內脂質的沉積。

（4）藥物：內分泌藥物大多經肝臟代謝，肝細胞脂變甚至肝纖維化與內分泌藥物的種類、劑量、代謝特點、藥物之間相互作用以及多重用藥等因素相關。既往大量研究顯示，接受選擇性雌激素受體調節劑治療的患者與接受非選擇性雌激素受體調節劑治療的患者脂肪肝發生率具有明顯差異，選擇性雌激素受體調節劑比芳香化酶抑制劑更易引發脂肪肝。對于內分泌治療周期，此外，有研究顯示，內分泌藥物相關脂肪肝在用藥后2～3年內最常發生，說明藥物性肝損傷的風險與用藥周期并不成正比，這可能與早期的干預以及雌激素水平的調整有關。

4診斷及防治

4.1 診斷

乳腺癌患者發生代謝紊亂的比例和風險均高于正常人群，因此臨床應重視藥物性脂肪肝的診治。肝活檢是脂肪肝、肝纖維化診斷的金標準，但由于其為侵入性檢查，風險大，費用高，可重復性低，不適用于早期篩查及監測。無創性檢查已成為臨床趨向，而CT有射線危害，MRI價格較高，不適宜短期內反復多次進行。

FibroTouch（FT）瞬時彈性超聲在肝纖維化和肝硬化診斷的非侵入性方法中價值最高，僅次于肝活檢，主要是利用超聲波發射、跟蹤測定肝臟硬度值（LSM）檢測脂肪肝、肝纖維化，具有無創、簡便、快速、重復性高、患者易于接受等優點。

FT檢測的肝臟脂肪受控衰減參數（CAP）可診斷5％以上的肝脂肪變性并區分不同程度的肝脂肪變性，LSM有助于評估肝纖維化狀態，可動態觀察肝臟彈性值的變化。同時，無創檢查還包括血液生化診斷模型，如APRI、FIB-4指數等，但單一檢測方式對肝纖維化評估作用有限。因此，在臨床上可通過聯合兩種或多種無創檢查進行監測及評估來提高診斷準確性。

4.2 防治

乳腺癌內分泌藥物相關脂肪肝發生率逐年增加，早期的監測及防治非常重要。可采取以下措施：（1）控制慢性疾病。合并慢性乙肝或糖尿病等疾病時應積極控制原發病，及時進行抗病毒治療，積極控制血糖，全面評估肝功能后再進行內分泌治療。（2）內分泌藥物選擇。對于肝功能異常的患者，盡量選擇肝毒性更小的藥物。（3）定期監測肝功能。定期評估肝臟狀況，及時減量、停藥或者更換藥物并進行護肝及抗纖維化治療。（4）生活方式干預。倡導患者保持積極健康生活方式。（5）個體化管理。鑒于個體對藥物反應差異，應采取個體化醫學管理措施，確保患者肝臟健康。

5結論

乳腺癌內分泌相關脂肪肝、肝纖維化、肝硬化會導致治療延遲甚至中斷，最終引發腫瘤進展，影響患者預后甚至危及生命。因此，臨床應提高對藥物性脂肪肝的重視，在脂肪肝或肝纖維化發生時，及時暫停或更換內分泌方案，將保肝及抗纖維化干預關口前移，在盡量安全的前提下保證患者順利完成治療療程，從而改善疾病預后。

參考文獻

[1]賦能專科建設—共創健康中國多學科專家委員會，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.乳腺癌多學科診療標準與規范（2023年版）[J].中國癌癥雜志，2023，33（12）：1188-1203.

[2]張少華，王曉稼，江澤飛.乳腺癌內分泌治療專家共識（2023版）[J].中華醫學雜志，2023，103（38）：2993-3001.

[3]中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會消化病學分會，等.藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫師雜志，2020，19（10）：868-875.

[4]李容容，李盟，羅瓊，等.國內外藥物性肝損傷臨床診療指南的比較分析[J].中華肝臟病雜志，2023，31（4）：433-439.

[5]《超聲醫學》（第6版）出版[J].中華超聲影像學雜志，2012

（3）：227.

[6]趙晨露，趙文霞.雌激素缺乏對絕經后女性非酒精性脂肪性肝病的影響[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（7）：1708-1712.

[7]張強，周光文.雌激素與肝纖維化研究進展[J].外科理論與實踐，2009，14（2）：235-237.

[8]李玥翀，鄧梓禧，汪穎姣，等.乳腺癌輔助內分泌治療對肝功能影響的真實世界研究[J].中華外科雜志，2023，61

（2）：107-113.

[9]彭建平.性激素影響肝纖維化的機理探討[D].成都：四川大學，2006.