曲妥珠單抗生物仿制藥對比原研藥治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的藥物經濟學評價Δ

邢玥，劉通，滕雪，董梅 （哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部，哈爾濱 150081）

乳腺癌是女性患者常見惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發病例高達226萬例，成為全球發病率最高的惡性腫瘤[1]。2022年中國女性乳腺癌發病例數為35.7萬例，在女性腫瘤發病例數中排第2位；女性乳腺癌死亡例數為7.5萬例，在女性因腫瘤死亡原因中排第5位[2]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌是一種惡性程度較高的乳腺癌，更容易局部復發和遠處轉移，具有侵襲性強、預后差的特點[3]。曲妥珠單抗（原研藥商品名：赫賽汀）是一種標準治療HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體類藥物[4]，美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌指南推薦曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物作為復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的一線治療方案。無論曲妥珠單抗是單獨應用還是與化療聯用治療復發或轉移性乳腺癌，都可以顯著延長患者生存期[5―6]。此外，由于曲妥珠單抗對復發或轉移性乳腺癌具有明確的治療效果，臨床正陸續開展該藥用于新輔助治療或者術后輔助治療的研究[7]。然而，曲妥珠單抗價格較高，在給患者帶來治療獲益的同時也帶來了巨額的治療支出，一定程度上限制了該藥的使用。

漢曲優是首個由中國研制的曲妥珠單抗生物仿制藥，臨床前體外實驗與體內實驗均已證實其結構、功能與赫賽汀相似[8]。一項Ⅲ期臨床試驗針對漢曲優與赫賽汀治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的安全性與有效性進行研究，納入患者隨機接受漢曲優或赫賽汀治療且基線特征相似，主要評價指標包括總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS），次要評價指標包括藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）與患者耐受性，研究結果顯示漢曲優與赫賽汀具有相似的有效性與安全性[9]。對于醫生和患者而言，除了藥物的安全性與有效性信息，藥物的經濟學信息同樣重要，因此對漢曲優與赫賽汀進行藥物經濟學評價具有較為重要的意義[10]。目前臨床上對漢曲優治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌經濟學評價方面的研究較少，筆者只查到1篇采用馬爾可夫模型，模擬患者長期生存時間為5年的相關研究[11]。為進一步評價漢曲優的經濟性，本研究從衛生體系角度出發，利用分區生存模型和成本-效用分析法，模擬患者長期生存時間為10年，對曲妥珠單抗生物仿制藥（漢曲優）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽汀）治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的方案進行藥物經濟學評價，從而為臨床治療、醫療決策及醫保政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群及治療方案

本研究基于一項隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究（NCT03084237）[8]。該研究旨在比較曲妥珠單抗生物仿制藥HLX02（即漢曲優）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽汀）對復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的療效和安全性，納入患者來自中國、菲律賓、波蘭和烏克蘭的89個中心，年齡≥ 18歲，患有組織學或細胞學證實的復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌，并且東部腫瘤協作組評分為0～1分。兩組患者均采用相同的化療方案，在第1個治療周期的第1天，以8 mg/kg的初始劑量分別輸注漢曲優或赫賽汀，輸注90 min，之后每3周以6 mg/kg的劑量繼續輸注每組藥物，療程最長為12個月；同時，給予兩組患者多西他賽75 mg/m2，在第1個治療周期第2天靜脈輸注60 min，之后每3周輸注1次，療程最長12個月。

1.2 模型構建

分區生存模型是一種經濟學模型，用于跟蹤理論隊列在相互排斥的健康狀態之間移動的過程，通常利用OS曲線與PFS曲線進行復發或轉移性腫瘤建模。生存曲線中的曲線下面積可用于估計效果和成本，利用相關函數描述患者生存狀態，如Exponential、Weibull或其他分布函數[12]。分區生存模型由3種健康狀態構成：PFS、進展期（progressed disease，PD）和死亡（圖1）。根據中國國家衛生健康委員會的官方網站，中國人口的標準身高和體重分別為167.1 cm和66.2 kg[13]，故本模型設置由體重為66.2 kg、體表面積為1.73 m2{[身高（cm）+體重（kg）－60]÷100}的假設人群隊列組成。

圖1 分區生存模型示意圖

從GetData 2.25軟件中提取Kaplan-Meier（以下簡稱K-M）曲線數據，整理后利用R軟件擬合不同K-M曲線特征。本研究使用5種不同的分布函數推斷曲妥珠單抗生物仿制藥組與原研藥組的PFS和OS曲線特征，包括Exponential、Weibull、Log-logistic、Log-normal和Gamma分布函數。通過目視檢查，并結合赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）（表1），得出最佳擬合曲線為Weibull分布曲線（圖2、表2）。復發或轉移性乳腺癌患者的疾病模擬可以使用相對較短的5年時間，但根據本研究的模型模擬結果，5年時間后仍然有一部分患者存活。因此，本研究以10年作為模擬時限（模擬周期為3周），可以模擬復發或轉移性乳腺癌患者的長期生存情況。

表1 各擬合曲線的AIC與BIC值

表2 各擬合曲線的形狀參數和尺度參數

圖2 各組OS和PFS的原始K-M曲線與Weibull擬合曲線

1.3 成本與健康效用值

所有成本均以人民幣計量。本研究從衛生體系角度出發，故僅考慮直接醫療成本，包括藥品費用、最佳支持治療費用、隨訪費用以及ADR處理費用。其中，藥品價格來自藥智網（https：//www.yaozh.com/）中的全國平均中標價，隨訪費用和相關ADR處理費用來自文獻[11]。本研究僅統計發生率大于30%且為3級及以上ADR（即中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血）的處理費用。此外，當患者發生PD時，需要支持性治療，費用為12 279.72元[11]。

健康效用值是指人們對某種特定健康狀態的偏好程度，是生命質量的量化指標，其值為0～1，0表示死亡，1表示完全健康。由于缺乏所用臨床試驗的健康效用數據，本研究中所有效用值均來自文獻[14]——在PFS和PD狀態下，復發或轉移性乳腺癌患者的健康效用值分別為0.715和0.443。

本研究的成本服從Gamma分布，效用值服從Beta分布。成本和效用值參數見表3。

表3 分區生存模型的成本和效用值參數

1.4 經濟性評價方法

本研究以成本和質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為產出指標，以3倍中國2023年人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值[15]，采用成本-效用分析法評價曲妥珠單抗生物仿制藥（漢曲優）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽汀）治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌的經濟性。

1.5 敏感性分析

為考察基礎分析結果的穩健性，本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析是利用參數的最大值與最小值考察增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的變化情況，所得結果以旋風圖展現。本研究分析的成本參數取其基線值的±20%進行變化分析，效用值參數取其基線值的±10%進行變化分析[16]。概率敏感性分析可以探討多個參數同時變化時對基礎分析結果的影響，即對每一個不確定參數指定分布，應用蒙特卡羅模擬重復抽樣1 000次，所得結果以成本-效果可接受曲線展現。

2 結果

2.1 基礎分析結果

分區生存模型的基礎分析結果見表4。由表4可知，在10年的模擬時限內，相較于曲妥珠單抗原研藥組，曲妥珠單抗生物仿制藥組的人均增量效用為0.16 QALYs，人均增量成本為394.42元，ICER為2 465.12元/QALY。可見，在以3倍中國2023年人均GDP作為WTP閾值（268 200元/QALY）時，曲妥珠單抗生物仿制藥組對比曲妥珠單抗原研藥組治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌具有經濟性。

表4 分區生存模型的基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

單因素敏感性分析的旋風圖見圖3。由圖3可知，在各參數的變化范圍內，對最終結果影響較大的參數為曲妥珠單抗原研藥費用與曲妥珠單抗生物仿制藥費用。概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見圖4。由圖4可知，當WTP閾值大于4 943.96元/QALY時，曲妥珠單抗生物仿制藥組具有經濟性的概率超過50%；隨著WTP閾值的增加，該組方案具有經濟性的概率逐漸增大，當WTP閾值大于14 902元/QALY時，曲妥珠單抗生物仿制藥組具有經濟性的概率為100%。

圖3 單因素敏感性分析的旋風圖

圖4 成本-效果可接受曲線

3 討論

生物仿制藥與原研藥具有等效的動力學參數，有效性、安全性和免疫原性也非常類似，然而成本上卻有著顯著的差異[17]。筆者在前期已通過網絡Meta分析比較了曲妥珠單抗生物仿制藥與原研藥治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌患者的有效性及安全性差異。結果發現，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥在治療乳腺癌的客觀緩解率、疾病控制率及相關ADR發生率等評價乳腺癌的短期療效及安全性指標方面沒有明顯差異，提示曲妥珠單抗生物仿制藥治療乳腺癌的有效性及安全性與曲妥珠單抗原研藥類似[18]。本研究重點著眼于藥物除有效性、安全性外的另一個評價要素，即對曲妥珠單抗生物仿制藥與原研藥的經濟性進行評價，可對筆者前期研究進行有效補充與完善。前期筆者通過檢索文獻，僅查閱到1項研究與本研究目的相似[11]，但其經濟學評價模型與模擬時限均與本研究存在明顯差異。本研究采用的分區生存模型較馬爾可夫模型更貼合患者的實際生存情況且計算上更為簡單[19]，因而被廣泛用于復發或轉移性癌癥患者的藥物經濟學評估；此外，本研究使用了10年的模擬時限，很大程度補充了之前研究使用5年模擬時限的馬爾可夫模型的結論。根據本研究的基礎分析結果及敏感性分析結果可得出，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌更具有經濟性。該結論可為臨床治療和政府醫保決策提供證據。

本研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是基于一項Ⅲ期臨床研究的結果進行的。該研究在中國、菲律賓、波蘭和烏克蘭的89個中心進行，可能無法完全反映中國患者的真實治療情況。其次，在計算成本時，考慮到所研究的人群為復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌患者，主要涉及成本為藥品費用、最佳支持治療費用、隨訪費用以及ADR處理費用，故本研究未對其他直接醫療成本（如檢測和檢查費用、醫生診斷費用、材料費用、床位費用、護理費用等）進行統計分析，這可能導致研究結果出現偏倚。最后，本研究只考慮了發生率大于30%且為3級及以上ADR（即中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和貧血）的處理費用，其他ADR雖然發生率較低，但仍可能影響結果。上述局限性均有待后續進一步研究進行完善。

綜上所述，在以3倍中國2023年人均GDP作為WTP閾值（268 200元/QALY）時，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥治療復發或轉移性HER-2陽性乳腺癌具有較好的經濟性。