基于濕傷氣血探討類風濕關節炎發病過程中的免疫調節機制

杜夢夢,侯秀娟

(1. 北京中醫藥大學第二臨床醫學院,北京 100029,2. 北京中醫藥大學東方醫院,北京 100078)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以關節滑膜病變為主,亦可累及全身多系統的自身免疫性疾病,以多關節滑膜炎導致的關節腫痛、活動受限為主要表現,病情進展可導致骨破壞,而表現為關節畸形[1]。我國目前共有大約500萬名RA患者,RA發病率約為0.4%[2]。RA致殘率波動在18.8%～50.3%,且RA病程越長,致殘率越高[3]。中醫認為,RA屬于“痹病”的范疇,《中藏經》曰:“五臟六腑感于邪氣,亂于真氣,閉而不仁,故曰痹病。”指出痹病的病機為邪氣內侵,臟腑氣血逆亂,經脈痹阻,筋脈、肌肉、骨骼失于濡養而成為痹病。《說文解字》中記載:“痹”指“溼病也,從疒畀聲。必至切。”濕邪是導致痹病發生的關鍵因素。《難經》指出:“氣主呴之,血主濡之。氣留而不行者,為氣先病也;血壅而不濡者,為血后病也。”氣血周流在疾病的動態變化過程中發揮著重要作用,氣血流行則病后易愈,氣留血壅則疾病纏綿難愈。在痹病的發病過程中,濕邪由于其性黏滯,難以祛除等特點,常貫穿于痹病發病的全過程,阻礙氣血的運行,最終影響著痹病的病程及預后。筆者認為,濕邪阻滯氣血運行,則氣不主呴,血不主濡,筋脈、肌肉、骨骼失于濡養,引起痹病關節疼痛重著、關節僵硬、病情纏綿難愈。本文將主要從濕傷氣血探討RA 發病過程中的免疫調節機制,旨在為中醫藥治療RA提供一定的理論依據。

1 濕傷氣血是RA發病的關鍵病機

濕邪與氣血關系密切,氣血虧虛是濕從外入和濕從內生的基礎,《醫述》記載:“況濕從內生,多由氣血之虛……即濕從外入,亦有邪之所湊,其氣必虛之故。”感受外濕或內生濕邪又可進一步耗傷人體氣血,引起筋脈、肌肉、關節的損傷,導致痹病的發生。《素問·陰陽應象大論》中“地之濕氣,感則害皮肉筋脈”、《金匱要略》中“霧傷皮腠,濕流關節”等均說明了機體感受自然界中的霧澤蒸汽,衛表不固,濕從外入,阻遏肌表,損傷皮肉筋脈,阻滯氣機,氣不行津,濕邪流注關節,導致關節肌肉疼痛而致痹病的發生。《素問·太陰陽明論》記載:“今脾病不能為胃行其津液,四支不得稟水谷氣,氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無氣以生,故不用焉。”表明脾運不健,津液不布,新血不生,濕從內生,氣血暗耗,筋骨、肌肉失于濡養,痹而不仁,進而導致痹病的發生。綜上,氣血虧虛導致機體感受外濕和濕邪內生,二者又可進一步耗傷氣血,損傷肌肉、筋骨,導致痹病的發生,從而出現關節腫痛、關節僵硬;久之,關節肌肉失于濡養,產生關節骨質侵蝕、關節膨大畸形、關節周圍肌肉萎縮,導致關節失用。

2 濕傷氣血影響RA的病程及預后

在RA的發病過程中,氣血虧虛導致濕邪由外入內,濕邪留居機體日久,氣血耗傷日益嚴重,濕聚成痰,痰瘀互結,阻滯脈絡,外而皮腠肌肉、內而五臟六腑均受邪侵襲,臨床癥狀日益嚴重。濕傷氣血深刻影響著RA的病程及預后。

濕邪初入機體時,留滯皮肉、筋脈,阻滯氣機,“氣為血之帥”,氣機不暢則無以行血,導致血行受阻,氣血流而不暢,溫煦和濡養功能失常,關節疼痛呈游走性、周期性發作的特點,同時還可伴有頭重如裹、倦怠嗜臥、身體困重等其他濕阻氣機癥狀。《雜病源流犀燭·諸郁源流》指出:“霧露風雨坐臥,濕衣濕衫,皆致身重疼痛,首如物裹,倦怠好臥,陰寒則發,脈沉澀而緩,是濕郁。”《金匱鉤玄》中也記載:“濕郁者,周身走痛,或關節痛,遇陰寒則發,脈沉細。”此時,濕邪傷人皮腠,留居分肉之間,氣機失調,血行受阻,表現為全身游走性疼痛、沉重麻木、項背拘急的“周痹”,或表現為疼痛發無定時、痛無定處的“眾痹”。

濕郁機體日久,外濕引動內濕,內外濕相合:濕邪傷表、流注關節則見惡寒、體痛;濕邪傷里,則見畏寒、汗多、關節痛處固定不移。內濕和外濕久居機體,耗氣傷血,氣虛不能行血,血虛無以生氣,氣血不能互生、互用,氣血陰陽失衡,濕邪痹阻臟腑經脈、筋骨肌肉,引起關節腫痛明顯、疼痛固定不移,或肌肉麻木不仁,甚或全身肌肉疼痛。如《類證治裁·痹癥》所述:“濕勝者為著痹。重著不移,或腫痛,或不仁,濕從土化,痛發肌肉,即麻木也。”同時濕郁機體日久還能化熱、化燥,濕熱熏蒸,煎灼津液則會引起關節僵硬、活動受限,甚或關節拘攣、屈伸不利。《癥因脈治·痹癥論》云:“濕痹之癥,或一處麻木不仁,或四肢手足不舉,或半身不能轉側,或濕變為熱,熱變為燥,收引拘攣作痛,蜷縮難伸,名曰著痹,此濕痹之癥也。”此時,濕邪留滯機體日久,內外合邪,邪氣深入,耗氣傷血,氣血陰陽失衡,損傷肌肉、筋骨、關節,導致關節疼痛、肌肉麻木甚或關節拘攣、屈伸不利,表現為典型的“濕痹”“著痹”證候。

濕邪久聚,耗氣傷津,氣不行津,津停液聚,凝結成痰。《存存齋醫話稿》云:“痰屬濕,為津液所化,蓋行則為液,聚則為痰,流則為津,止則為涎。其所以流行聚止者,皆氣為之也。”痰濕蘊結,氣虛血少,血液瘀滯,痰瘀互結,阻滯經脈,筋骨、肌肉、經脈、臟腑失于濡養,則出現身體羸瘦、肌肉萎縮、關節膨大畸形,活動明顯受限。《瘍醫大全·痹論篇》云:“病久入深,榮衛之行澀,經絡時疏,故不通,皮膚不營,故為不仁。”闡明了痹病日久,邪氣深入,影響氣血周流,氣血瘀滯,可致經絡阻塞、肌膚麻痹不仁,病情遷延不愈。《金匱要略》中則明確描述了痹病后期痰瘀痹阻經絡,患者關節、肌肉、臟腑失于濡養,身體羸瘦、關節變形的狀態:“諸肢節疼痛,身體尪羸,腳腫如脫,頭眩短氣,溫溫欲吐……”此時,痰濕阻絡,氣虛血瘀,痰瘀互結,阻滯臟腑、經脈,機體失于濡養,表現為身體羸瘦、關節膨大畸形的“尪痹”和肌膚麻木不仁、病情遷延難愈的“頑痹”。

3 濕傷氣血影響RA的免疫調節過程

在 RA早期,外濕是主要致病因素。機體感受濕邪后,氣機阻滯,血行受阻,從而產生周身游走性疼痛或疼痛周期性發作。研究發現,環境中濕度越高越有利于細菌、真菌等病原微生物的生存和繁殖。高濕度環境中的大鼠更容易出現腸道菌群紊亂,導致大腸桿菌等有害菌群數量增多,雙歧桿菌等有益菌群數量減少,破壞腸道上皮細胞,導致黏膜免疫屏障受損,感染致病菌的機會增加[4]。感受外濕,損傷人體黏膜屏障,濕傷氣血激活人體黏膜免疫,導致RA發病。黏膜免疫與類風濕因子(RF)、抗瓜氨酸肽抗體(ACPA)的產生密切相關,并且產生局部炎癥反應,在RA病情進展過程中發揮關鍵作用[5-6]。口腔黏膜中牙齦卟啉單胞菌、雙生菌和普雷沃菌等微生物感染與RA高危患者體內RF和 ACPA抗體滴高度相關,而口腔菌群的失調在 RA 早期對自身抗原耐受性的喪失中起重要作用[7-8]。腸黏膜中普雷沃菌的增加可以導致腸道中有益微生物菌群數量減少,致使腸道菌群紊亂,從而引起RA發病[9]。根據“濕流關節”理論,外濕干預的正常大鼠及CIA大鼠均可以通過C5a-C5aR軸促使腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-17(IL-17)等炎癥因子向關節驅化,同時還可以顯著增加正常大鼠及CIA大鼠胃腸道中變形菌、脫硫弧菌等炎癥相關微生物種類與數量誘發免疫反應,損傷大鼠關節[10]。因此,外濕入侵機體,黏膜免疫屏障破壞,病原微生物滋生,濕阻氣機,氣不行血,激活黏膜免疫,進而造成局部炎癥反應及RA自身抗原相關抗體的產生。

隨著RA病情的進展,濕邪深入,內外濕相合,進一步耗傷人體氣血,導致氣血陰陽失衡,濕邪痹阻臟腑經脈、筋骨肌肉,可出現RA患者關節腫痛固定不移、周身肌肉麻木疼痛及消耗性貧血。內濕在 RA病情進展過程中發揮著重要的免疫調節作用。相較于外濕引起黏膜免疫屏障破壞,導致炎癥因子向特定部位驅化,產生局部炎癥反應,內濕的免疫調節作用則是直接影響免疫調節相關基因表達,引起體內炎癥因子的過度活化。研究表明,痰濕體質人群中與炎癥密切相關的基因CD86、THBS1、CCL5、ICAMI、TNFRSF8、IKBKB和NFKB2表達量增加,TNF-α、IL-6、MCP-1等炎癥因子表達水平明顯升高[11]。濕傷氣血引起氣血陰陽失衡,促使炎癥相關基因表達增加,加重免疫紊亂,導致RA病情進展。RA患者體內適應性免疫應答的持續異常激活,可引起促炎細胞因子的過度分泌,引起體內TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子高表達[12-14],與RA疾病活動度密切相關,深刻影響著RA疾病進展。活動期的RA患者體內CD8+T淋巴細胞高表達,TNF-α、IL-6、IFN-γ的分泌增多,高水平的炎癥因子與RA患者的疾病活動度DAS28 評分明顯正相關[15]。CD4+T淋巴細胞中Th1、Th17、Tfh 等細胞亞群在RA的免疫調節過程中也發揮著關鍵作用。RA患者關節滑膜中 M1巨噬細胞可以誘導Th1細胞激活而導致TNF-α、IL-1、IFN-γ、MMPs等細胞因子的大量釋放,誘導破骨細胞生成,造成關節侵蝕、破壞[16]。RA患者體內Th17細胞的分化增多,可以產生大量IL-17A、IL-17F炎癥因子,導致免疫穩態失衡,使RA患者體內處于高炎癥狀態,產生高疾病活動度[17]。RA患者外周血中PD-1highCXCR5-CD4+T(TpH)細胞及PD-1highCXCR5+CD4+T(Tfh)細胞的高表達則可以輔助B細胞向漿細胞轉化并產生大量病理性抗體,同時分泌大量促炎細胞因子IL-21、IL-6、IFN-γ等,促進RA病情進展,加重RA[18]。基礎研究發現,“脾虛濕盛”的CIA大鼠可以引起體內血小板活化,促使外周血中GMP-140、CD40L及滑膜組織中PAF mRNA 表達水平升高,產生大量IL-21細胞因子,導致大鼠關節腫脹程度及關節炎指數明顯升高,加重RA[19]。此外,適應性免疫應答的持續異常激活及高水平炎癥因子的刺激還可引起RA患者體內衰老紅細胞中鐵異常潴留,導致血清鐵結合力降低,產生消耗性貧血[20]。因此,濕邪深入,耗傷氣血,引起機體氣血陰陽失衡,內濕引起炎癥相關基因表達增加,機體免疫紊亂加劇,適應性免疫應答持續異常激活,產生多種炎癥因子,導致造成RA患者多關節腫痛、關節骨質破壞及消耗性貧血。

RA病情進一步加重,濕聚成痰,痰濕蘊結,氣虛血瘀,痰瘀互結,阻滯經脈,臟腑、經絡、肌肉、關節失于濡養,可出現關節畸形、肌肉萎縮、身體羸瘦及皮下結節。在缺氧環境下,炎性組織中的缺氧誘導因子1(HIF-1)可以誘導細胞利用糖酵解作為主要能量來源途徑,從而影響機體免疫調節,導致Th1、Th2、Th17的表達增多,使機體產生異常的免疫反應[21]。痰瘀阻滯經脈,可誘發缺氧環境下的異常免疫應答。隨著 RA病情的加重,RA患者關節滑膜的異常增生、關節腔的慢性炎癥反應及關節腔壓力的升高,可以導致關節腔耗氧量增加,引起HIF-1α的表達增加,進一步引起血管內皮生長因子(VEGF)的轉錄,導致關節腔內血管增生和血管翳的生成,造成關節軟骨與骨破壞、關節畸形[22]。HIF-1α造成RA關節滑膜炎癥、血管生成和骨破壞有可能是通過調節糖酵解途徑發揮作用[23]。此外, RA患者關節伸側及受壓部位由于小血管阻塞可以導致血管周圍組織壞死,引起血管周圍慢性炎癥細胞浸潤,出現類風濕結節。研究發現,RA患者類風濕結節與關節滑膜病變中均表達高水平的 IFN-γ、IL-1β、TNFα、IL-12 等細胞因子,表明二者的損傷的機制可能均是由Th1介導的炎癥所引起[24]。因此,痰濕蘊結,氣虛血瘀,痰瘀互結,阻滯經脈,引起局部組織缺氧及免疫應答異常,產生高水平炎癥因子,導致血管增生或局部組織壞死,造成關節畸形,加重RA病情。

4 健脾除濕活血法治療RA 的有效性

濕傷氣血深刻影響著 RA 患者的病情進展及預后,隨著濕邪深入對人體氣血的影響,RA患者臨床癥狀逐漸加重并且表現出難治的傾向。因此,針對濕傷氣血的病機及免疫調節機制,臨床中采用健脾、除濕、活血等藥物治療 RA 可以有效緩解關節腫痛,改善預后。專利中藥復方數據分析發現治療 RA 最常用的配伍藥物為以羌活、獨活為主的祛風濕藥,以當歸、川芎為主的活血化瘀藥和以黃芪為主的補虛藥,進行KEGG信號通路分析則發現這些藥物可以通過影響MAPK、IL-17、HIF-1 等信號通路抑制RA滑膜炎和骨破壞[25]。網絡藥理學分析以運脾除濕、活血解毒為治法的中藥復方(蒼術、青風藤、金銀花、薏苡仁、甘草、蜈蚣等),也發現其可以通過影響 TNF信號通路、NOD 樣受體信號通路、Toll 樣受體信號通路、T細胞受體信號通路、NF-κB 信號通路,發揮多通路、多靶點調節免疫的作用,達到抗炎、鎮痛、抑制骨破壞的治療效果[26]。運用健脾活血方(徐長卿、茯苓、山藥、黃芪、白扁豆、蠶砂、穿山龍、雞血藤、蘇木、鬼箭羽)治療RA則可以有效改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能,促進 ACTH 表達升高,發揮抗炎作用;同時抑制VEGF 的表達,減少血管翳的產生,延緩關節軟骨及軟骨下骨破壞的發生[27]。此外,祛風除濕通絡方、化瘀通痹方等除濕健脾活血中藥復方聯合甲氨蝶呤治療難治性RA還可以有效緩解關節腫痛、活動受限等不適癥狀,降低炎癥因子水平及疾病活動度[28-30]。綜上,濕傷氣血是RA發病的主要病機,同時影響著 RA的病情嚴重程度及預后,采用健脾除濕活血法治療 RA 可以多靶點、多通路干預免疫調節,從而有效發揮抗炎止痛、抑制骨破壞、降低RA疾病活動度的作用。

5 小 結

RA是一種以全身多關節腫痛為特征的慢性炎癥性自身免疫病,其病理表現主要為滑膜炎和血管炎,可導致骨破壞,造成殘疾。RA屬于中醫“痹病”的范疇。濕邪是影響RA發病的重要因素,影響著人體氣血的變化。濕傷氣血影響著RA的病情進展和預后,貫穿于 RA 發病過程的始終。因此,濕傷氣血是RA發病的主要病機。本文探討了濕傷氣血與RA發病之間的關系,進一步論述了濕傷氣血對 RA 病情進展及預后的影響、濕傷氣血與RA免疫調節之間的關系,發現運用健脾除濕活血法治療RA 可以有效控制病情、改善預后。RA發病原因及病機復雜,通過探討濕傷氣血與 RA之間的關系,有助于更好地了解RA,為中醫藥防治RA提供理論依據。同時希望更多中醫理論與現代醫學的有效結合,推動中醫藥在治療RA及其他自身免疫性疾病過程中更好地發揮自身優勢。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。