增材制造定制式義齒注冊申報審評關(guān)注點

李建平 姜歆 儲云高 上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要： 近年來，我國口腔醫(yī)療領(lǐng)域需求量不斷增長，定制式口腔義齒加工業(yè)也得到了迅速發(fā)展，增材制造技術(shù)由于成型快、精度高等特點使其在義齒行業(yè)得到了快速的發(fā)展，與此同時對醫(yī)療器械注冊審評也提出了更高的要求。文章通過對選擇性激光熔化工藝及技術(shù)原理進行簡要介紹，梳理了該類器械在注冊申報技術(shù)審評中的關(guān)注點，以供注冊申請人準備注冊申報資料和技術(shù)審評人員進行技術(shù)審評提供參考。

近年來，傳統(tǒng)的義齒手工生產(chǎn)方式已不能滿足市場需求，而增材制造（3D打印）由于其精度高、成型快并適合定制具有復雜精細結(jié)構(gòu)的物體的技術(shù)特點，受到義齒生產(chǎn)企業(yè)的重點關(guān)注[1]。上海市口腔義齒行業(yè)也呈現(xiàn)出一些新趨勢，比如氧化鋯材質(zhì)類義齒逐步取代貴金屬材質(zhì)類義齒成為產(chǎn)品的主流材質(zhì)；計算機輔助設(shè)計/計算機輔助制造數(shù)字化切削工藝、增材制造技術(shù)大量應(yīng)用等。先進生產(chǎn)技術(shù)的運用提升了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品允差控制水平，與傳統(tǒng)鑄造工藝相比，具備較大優(yōu)勢[2]。目前，上海市雖有多家義齒生產(chǎn)企業(yè)購置了3D打印設(shè)備并處于注冊申報資料準備階段，但大部分企業(yè)仍采用鑄造、切削等傳統(tǒng)工藝來進行義齒加工。這部分企業(yè)通常產(chǎn)量不大，對于技術(shù)改造的主觀意愿不強。因此，單純依靠市場機制很難在短時間內(nèi)實現(xiàn)上海市口腔義齒行業(yè)的技術(shù)提升，也無法推動該行業(yè)的數(shù)字化轉(zhuǎn)型進展。

行業(yè)發(fā)展新趨勢、產(chǎn)業(yè)制造新形態(tài)、醫(yī)療領(lǐng)域新需求對醫(yī)療器械審評工作也提出了更高地要求。為指導和規(guī)范上海市增材制造定制式義齒（金屬粉末）產(chǎn)品的注冊申報，幫助審評人員理解和掌握增材制造定制式義齒（金屬粉末）產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)特征、產(chǎn)品性能等內(nèi)容，把握該類產(chǎn)品技術(shù)審評的要求和尺度，對產(chǎn)品的安全性、有效性作出系統(tǒng)評價，本文將從增材制造義齒工藝為切入點，對如何評判增材制造定制式義齒產(chǎn)品的安全性、有效性以及注冊合規(guī)方面進行分析討論。

1.增材制造技術(shù)介紹

隨著近十幾年來增材制造技術(shù)的創(chuàng)新和迭代，增材制造技術(shù)不斷涌現(xiàn)出新技術(shù)，如熔融沉積成型、光固化成型、三維粉末黏接、選擇性激光燒結(jié)、電子束熔煉和選擇性激光熔化等[3]。

選擇性激光熔化技術(shù)如圖1所示，通過激光完全熔化原材料粉末并且能夠快速降溫，使成品的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變從而能夠獲得具有良好的性能和精度的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

圖1.選擇性激光熔化技術(shù)工藝示意圖[4]

2.增材制造定制式義齒工藝

目前義齒行業(yè)普遍使用的增材制造技術(shù)為選擇性激光熔化，該技術(shù)工序簡單、快速、加工工藝易控制、加工環(huán)境易保證、加工精度高、材料利用率高，成品的性能更加優(yōu)越。

2.1 技術(shù)原理

選擇性激光熔化的基本原理是根據(jù)患者的口腔模型數(shù)據(jù)（口掃數(shù)據(jù)或通過掃描軟件掃描實體模型得到的數(shù)據(jù)），在設(shè)計軟件里設(shè)計出預期實現(xiàn)的定制式義齒產(chǎn)品三維模型，將多個產(chǎn)品三維模型通過排版軟件排列至基板的相對位置中，并使用切片軟件對其進行切片分層，得到各個截面的輪廓數(shù)據(jù)，并生成預期指揮作為熔化金屬粉末能量源的激光移動的填充掃描路徑，打印設(shè)備在預設(shè)好的上述信息加工工藝參數(shù)指揮下，實現(xiàn)逐層鋪粉、逐層打印，以“堆積”的方式最終完成產(chǎn)品或部件的加工[5]。

2.2 工藝流程（舉例）

激光選區(qū)熔化鈷鉻烤瓷冠/橋工藝流程見圖2；激光選區(qū)熔化鈷鉻嵌體/樁核工藝流程見圖3；激光選區(qū)熔化鈦合金可摘局部/全口義齒工藝流程見圖4。

圖2.激光選區(qū)熔化鈷鉻烤瓷冠/橋的工藝流程圖

圖3.激光選區(qū)熔化鈷鉻嵌體/樁核的工藝流程圖

圖4.激光選區(qū)熔化鈦合金可摘局部/全口義齒的工藝流程圖

3.增材制造定制式義齒審評關(guān)注點

增材制造定制式義齒可供參考的標準及指導原則有限，如YY/T 1702-2020《牙科學 增材制造 口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》和《定制式義齒注冊技術(shù)審查指導原則》[6]（2018年修訂版）等，而《定制式義齒注冊技術(shù)審查指導原則》（2018年修訂版）已在適用范圍中明確不適用于增材制造工藝制作的牙科修復體。注冊申請人在研發(fā)、生產(chǎn)及注冊申報時可參考的文件相當局限，因此可能存在產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標不完善，安全性評價不充分等問題。以下將舉例介紹增材制造定制式義齒的審評關(guān)注點。

3.1 產(chǎn)品風險管理資料

注冊申請人應(yīng)對金屬粉末采購、生產(chǎn)加工過程以及定制式義齒產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，應(yīng)參照GB/T 42062-2022《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》提交風險管理資料。

除義齒類產(chǎn)品已識別的共性風險外，對于增材制造定制式義齒，注冊申請人至少還需關(guān)注以下方面的風險：①金屬材料的生物學和化學可能產(chǎn)生的危害，如牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫等；②生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害，如添加劑（助劑）的殘留、生產(chǎn)工藝參數(shù)的改變、打印過程中生產(chǎn)人員吸入粉末、金屬粉末氧化或燃爆、惰性保護氣體的泄漏等；③產(chǎn)品的使用風險，如臨床應(yīng)用過程中對患者的刺激性和致敏性、義齒的降解、腐蝕及斷裂等。

3.2 產(chǎn)品性能研究資料

3.2.1 金屬粉末的控制研究

作為第二類醫(yī)療器械管理的增材制定制式義齒產(chǎn)品，其原材料應(yīng)為已取得第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證的金屬粉末，常用的有鈷鉻合金粉末、鈦合金粉末等。

金屬粉末的性能應(yīng)符合YY/T 1702-2020《牙科學增材制造口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》的要求，包括5.1.1化學成分、5.1.2有害成分、5.1.3粉末外觀、5.1.4球形度、5.1.5粉末粒度及分布、5.1.6粉末流動性、5.1.7粉末的松裝密度、5.1.8粉末的振實密度、5.1.9固相線和液相線溫度或熔點（如適用）。

注冊申請人應(yīng)闡述金屬粉末原材料的選擇依據(jù)，并對其物理化學性能進行分析。闡述金屬粉末是否可回收再利用、可重復使用次數(shù)、新粉和舊粉混合比例等。闡述金屬粉末與打印設(shè)備的匹配性。提供相應(yīng)的確定依據(jù)及所開展的研究資料，并提供相應(yīng)的驗證報告。

3.2.2 打印工藝的控制研究

注冊申請人應(yīng)針對激光選區(qū)熔化工藝及工藝參數(shù)進行驗證，關(guān)鍵工藝參數(shù)至少包括激光功率、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、鋪粉厚度、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成形室溫度等。應(yīng)明確各工藝參數(shù)的范圍，提供相應(yīng)的確定依據(jù)及所開展的研究資料，驗證應(yīng)涵蓋最差情況并提供相應(yīng)的報告。驗證方法和產(chǎn)品可接受性能要求參考YY/T 1702-2020《牙科學增材制造口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》、YY/T 1909-2023《醫(yī)用增材制造 金屬粉末床電子束熔融工藝控制和確認要求》和ISO 22674-2016《牙科學 固定和活動修復用金屬材料》[Dentistry-Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances(ISO 22674-2016，IDT)][7]，性能一般包括YY/T 1702-2020中的5.2.1表面粗糙度、5.2.2尺寸、5.2.3翹曲變形、5.2.4.1硬度、5.2.4.2拉伸性能、5.2.4.3彎曲性能、5.2.5夾雜物和孔隙率、5.2.6密度、5.2.7耐腐蝕性、5.2.8抗晦暗，如涉及金屬-烤瓷修復體，還應(yīng)考慮5.2.9線脹系數(shù)和5.2.10金瓷結(jié)合性能。

3.2.3 軟件及醫(yī)工交互的控制研究

注冊申請人應(yīng)提供掃描、設(shè)計、排版、切片等軟件及醫(yī)工交互過程控制的要求，如醫(yī)工交互過程控制文件及具體案例等。提供相應(yīng)的確定依據(jù)及所開展的研究，明確軟件的版本信息并提供相應(yīng)的驗證報告。醫(yī)工交互控制研究可參考《個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導原則》[8]適用的部分。

3.2.4 熱處理工藝研究

注冊申請人應(yīng)考慮熱處理工藝對打印制件理化性能、機械性能及安全性能等的影響，明確產(chǎn)品推薦的熱處理工藝和溫度曲線（升溫時間、保溫溫度、保溫時間），提供相應(yīng)的確定依據(jù)及所開展的研究資料，并提供相應(yīng)的驗證報告。

3.3 生物學特性研究

注冊申請人應(yīng)描述定制式義齒產(chǎn)品與人體直接/間接接觸部件的材料，以及接觸的性質(zhì)和時間。可參照GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》、YY/T 0268-2008《牙科學 口腔醫(yī)療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》和《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審評指南的通知》[9]等文件對其進行生物相容性評價，以證明其安全性。

對于使用已取得醫(yī)療器械注冊證為原材料制作的增材制造定制式義齒可豁免生物學試驗，并將原材料注冊證作為生物相容性評價研究資料的一部分。

3.4 產(chǎn)品技術(shù)要求

增材制造定制式義齒除應(yīng)符合《定制式義齒注冊技術(shù)審查指導原則》列出的性能以外，還應(yīng)符合YY/T 1702-2020《牙科學增材制造口腔固定和活動修復用激光選區(qū)熔化金屬材料》的要求，包括表面粗糙度、尺寸、翹曲變形、硬度、拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率、密度、耐腐蝕性、抗晦暗，如涉及金屬-烤瓷修復體，還應(yīng)考慮線脹系數(shù)和金瓷結(jié)合性能。

由于增材制造定制式義齒的特殊性，上述性能通常使用與成品義齒相同的加工工藝條件制備出的金屬樣塊件（試樣）進行試驗。

3.5 產(chǎn)品檢驗報告

注冊申請人應(yīng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的要求提交注冊申報產(chǎn)品的檢驗報告，可以是自檢報告，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

值得注意的是，生產(chǎn)廠商不同、原材料不同、型號規(guī)格不同的金屬粉末制備出來的金屬樣塊件（試樣）應(yīng)考慮分別送檢；同一金屬粉末原材料使用不同打印設(shè)備加工出來的金屬樣塊件（試樣）也應(yīng)考慮分別送檢。

3.6 其他資料

定制式義齒已列入《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》[10]（以下簡稱《目錄》，2023年第33號）中的免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄，序號838-840，分類編碼17-06-04。注冊申請人應(yīng)提交增材制造定制式義齒與《目錄》中的對比資料，并按《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導原則》[11]的要求提交增材制造定制式義齒與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表。

3.7 臨床評價資料

若申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比采用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機制、新功能的，注冊申請人應(yīng)參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》[9]的要求提交臨床評價資料，或按照相關(guān)要求開展臨床試驗進行評價。

4.小結(jié)

截止2023年7月，上海市共有義齒生產(chǎn)企業(yè)110余家，其中已獲準/注冊中的增材制造定制式義齒企業(yè)10余家。上海義齒生產(chǎn)企業(yè)無論從硬件設(shè)施還是軟件管理方面都有長足進步，但總體規(guī)模還是較小。據(jù)不完全統(tǒng)計，2022年只有個別企業(yè)銷售產(chǎn)值超過5000萬元，幾乎所有企業(yè)都在1000萬元以下；員工人數(shù)超過100人的企業(yè)大概只占10%左右，大多數(shù)是20～50人；企業(yè)員工整體文化程度不高，很多沒有經(jīng)過專業(yè)知識學習培訓，主要靠師傅帶徒弟的方式培訓。時代飛速發(fā)展，未來采用新技術(shù)、新材料、新機制、新功能的增材制造定制式義齒產(chǎn)品也將會不斷涌現(xiàn)，如何進行更加科學有效的管理，統(tǒng)一醫(yī)療器械注冊管理尺度，提升注冊管理質(zhì)量和水平，堅守醫(yī)療器械安全底線，保障高水平安全，促進高質(zhì)量發(fā)展，確保人民群眾使用醫(yī)療器械安全有效，仍需要更進一步、更大范圍的探討與總結(jié)。而目前，針對增材制造定制式義齒產(chǎn)品，需要從產(chǎn)品的實際出發(fā)，具體產(chǎn)品具體分析，通過嚴謹?shù)恼撟C，確保申報產(chǎn)品的安全有效，才能夠科學地做好注冊審評工作，促進醫(yī)療器械行業(yè)的健康發(fā)展。