醫(yī)療器械有效期問(wèn)題技術(shù)分析和注冊(cè)審評(píng)探討

梁文 周勝男 佟昕哲 遼寧省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心 （遼寧 沈陽(yáng) 110036）

內(nèi)容提要： 針對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)人在有效期研究中缺乏統(tǒng)計(jì)，在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中評(píng)估有效期風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率無(wú)數(shù)據(jù)支持，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)管理和有效期研究無(wú)法有效結(jié)合，難以關(guān)聯(lián)審評(píng)的問(wèn)題，文章提出在有效期研究中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)，計(jì)算出確切的概率，將風(fēng)險(xiǎn)管理融入醫(yī)療器械有效期研究，使兩者能夠關(guān)聯(lián)。構(gòu)建的方法不僅僅可以用于有效期研究，也可以用于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中其他考察指標(biāo)與時(shí)間相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，為醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)提供新思路。

醫(yī)療器械有效期又稱“貨架有效期”，是指保證醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的期限，一旦超過(guò)醫(yī)療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標(biāo)，發(fā)揮預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)[1]。醫(yī)療器械有效期是說(shuō)明書的重要內(nèi)容之一，應(yīng)當(dāng)以“生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期”方式體現(xiàn)在說(shuō)明書中[2]。醫(yī)療器械有效期研究應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)過(guò)程中實(shí)施，根據(jù)產(chǎn)品不同，可采取加速老化試驗(yàn)+實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)，或者加速穩(wěn)定性試驗(yàn)+實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為設(shè)計(jì)驗(yàn)證資料之一[3,4]。醫(yī)療器械有效期研究屬于非臨床研究，有效期研究資料作為醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料的一部分在注冊(cè)申報(bào)或注冊(cè)變更中提交[5]。目前，有效期研究在統(tǒng)計(jì)方面僅要求“樣本數(shù)量宜確保測(cè)試結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”[1]。要求較為籠統(tǒng)，導(dǎo)致醫(yī)療器械注冊(cè)人提交的有效期研究資料在結(jié)果中僅判定所測(cè)試的樣品在測(cè)試時(shí)間點(diǎn)內(nèi)是否合格，無(wú)法通過(guò)結(jié)果判斷出產(chǎn)品在有效期內(nèi)不能發(fā)揮預(yù)期功能的風(fēng)險(xiǎn)概率有多大，進(jìn)而不能和風(fēng)險(xiǎn)管理有效結(jié)合。

1.醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)指的是傷害發(fā)生的概率和該傷害嚴(yán)重程度的組合。風(fēng)險(xiǎn)管理是將方針、程序及其實(shí)踐系統(tǒng)應(yīng)用于分析、評(píng)價(jià)、控制和監(jiān)視風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿醫(yī)療器械整個(gè)生命周期。醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理最重要的環(huán)節(jié)是風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，即對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)概念中的傷害發(fā)生的概率和傷害嚴(yán)重程度進(jìn)行估計(jì)。傷害發(fā)生的概率一般采用半定量分級(jí)，傷害嚴(yán)重程度一般采用定性分級(jí)，將兩者結(jié)合構(gòu)建半定量風(fēng)險(xiǎn)矩陣[6]。以下是常用的風(fēng)險(xiǎn)矩陣。

在實(shí)踐中，傷害嚴(yán)重程度的估計(jì)較容易，傷害發(fā)生的概率的估計(jì)較困難。

對(duì)于產(chǎn)品在有效期內(nèi)不能發(fā)揮預(yù)期功能的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)療器械注冊(cè)人的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中通常采取的控制措施為有效期研究，采取控制措施后該風(fēng)險(xiǎn)為可接受的風(fēng)險(xiǎn)，至于如何達(dá)到可接受的風(fēng)險(xiǎn)所對(duì)應(yīng)的概率，則沒有相關(guān)證明。

2.風(fēng)險(xiǎn)管理在醫(yī)療器械有效期研究中的應(yīng)用探討

2.1 解決方案概述

醫(yī)療器械有效期研究目前存在的問(wèn)題概括為：在有效期研究中缺乏統(tǒng)計(jì)，在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中評(píng)估有效期風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率無(wú)數(shù)據(jù)支持，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)管理和有效期研究無(wú)法有效結(jié)合，難以關(guān)聯(lián)審評(píng)。為了解決這一問(wèn)題，本文提出以下思路，在有效期研究中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)，計(jì)算出確切的概率，將風(fēng)險(xiǎn)管理融入醫(yī)療器械有效期研究，使兩者能夠關(guān)聯(lián)。

2.2 在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中確定有效期的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則

產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理策劃環(huán)節(jié)完成，風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則包含嚴(yán)重程度（S）、發(fā)生概率（P），以表1的風(fēng)險(xiǎn)矩陣（僅為示例）的形式呈現(xiàn)。導(dǎo)致有效期的風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)源可能是多個(gè)。例如表2。有效期的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采用醫(yī)療器械注冊(cè)人制定的統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，這一準(zhǔn)則應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中體現(xiàn)。

表1.風(fēng)險(xiǎn)矩陣實(shí)例

2.3 在有效期研究資料中確定需要統(tǒng)計(jì)分析的有效期考察項(xiàng)目和考察時(shí)間點(diǎn)

應(yīng)在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)輸入環(huán)節(jié)擬定產(chǎn)品的有效期，產(chǎn)品的有效期可根據(jù)市場(chǎng)需求、同類產(chǎn)品的有效期或前代產(chǎn)品的有效期擬定。

產(chǎn)品有效期考察項(xiàng)目中包含定性項(xiàng)目（符合或不符合）和定量項(xiàng)目（有具體的檢測(cè)數(shù)值），對(duì)于定量項(xiàng)目中有趨勢(shì)性變化的可能的項(xiàng)目應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

定性項(xiàng)目無(wú)法做趨勢(shì)性統(tǒng)計(jì)分析，無(wú)趨勢(shì)性變化可能的項(xiàng)目無(wú)須做統(tǒng)計(jì)分析。例如：產(chǎn)品外觀屬于定性項(xiàng)目，只判定符合或不符合，無(wú)法做趨勢(shì)性統(tǒng)計(jì)分析；金屬零件的硬度，在存放過(guò)程中幾乎不可能發(fā)生變化，無(wú)需做統(tǒng)計(jì)分析。

2.4 在有效期研究資料中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)概率計(jì)算

2.4.1 終點(diǎn)比較法

第一步：建立線性回歸方程。

有效期研究中至少有三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)又有若干樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。以存放時(shí)間為X，以考察項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果為Y，建立線性回歸方程[7]。線性回歸方程形式見公式（1）：

將考察項(xiàng)目所有的檢測(cè)數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)集，采用統(tǒng)計(jì)軟件（例如SPSS）分析時(shí)可同時(shí)得到a的標(biāo)準(zhǔn)誤差σa和b的標(biāo)準(zhǔn)誤差σb。

第二步：計(jì)算Z值。

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理中制定的風(fēng)險(xiǎn)可接受性準(zhǔn)則，根據(jù)評(píng)估的有效期風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，在矩陣中查找其所對(duì)應(yīng)的最高允許發(fā)生概率（P最），以P最代替單側(cè)檢驗(yàn)的α值，并計(jì)算出該α值所對(duì)應(yīng)的Z值。表3是常用的單側(cè)檢驗(yàn)α值與Z值對(duì)應(yīng)關(guān)系。

表3.單側(cè)檢驗(yàn)的α值與Z值對(duì)應(yīng)關(guān)系

第三步：計(jì)算檢測(cè)終點(diǎn)時(shí)間的置信區(qū)間上下限。

將a、σa、b、σb、X終點(diǎn)、Z值代入方程中，計(jì)算檢測(cè)終點(diǎn)時(shí)間的置信區(qū)間上下限。

置信區(qū)間上限：Y終點(diǎn)=(a+Zσa)+(b+Zσb)X終點(diǎn)

置信區(qū)間下限：Y終點(diǎn)=(a-Zσa)+(b-Zσb)X終點(diǎn)

第四步：與考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限進(jìn)行比較。

將計(jì)算出的上下限與該考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限進(jìn)行比較，如果未超過(guò)該考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限，則該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率未超過(guò)最高允許發(fā)生概率。

第五步：依法計(jì)算并比較每一考察項(xiàng)。

按上述方法，逐一計(jì)算出每一考察項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率是否超過(guò)最高允許發(fā)生概率。

如果每一考察項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率均未超過(guò)最高允許發(fā)生概率，則有效期內(nèi)不能發(fā)揮預(yù)期功能的風(fēng)險(xiǎn)是可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.2 逐點(diǎn)比較法

第一步：計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)某一考察項(xiàng)目的均值以及均值的標(biāo)準(zhǔn)誤。有效期研究中至少有三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)又有若干樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)某一考察項(xiàng)目的均值-X以及均值的標(biāo)準(zhǔn)誤σ。

第二步：計(jì)算Z值（同2.4.1，略）。

第三步：計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目的置信區(qū)間上下限：將Z值代入方程，置信區(qū)間上限：X=-X+Zσ，置信區(qū)間下限：X=-X-Zσ。

第四步：與考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限進(jìn)行比較。將計(jì)算出的置信區(qū)間上下限與該考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限進(jìn)行比較，如果每一時(shí)間點(diǎn)均未超過(guò)該考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限，則該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率未超過(guò)最高允許發(fā)生概率。

第五步：依法計(jì)算并比較每一考察項(xiàng)。按上述方法，計(jì)算出每一考察項(xiàng)每一時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率是否超過(guò)最高允許發(fā)生概率。如果每一考察項(xiàng)每一時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率均未超過(guò)最高允許發(fā)生概率，則有效期內(nèi)不能發(fā)揮預(yù)期功能的風(fēng)險(xiǎn)是可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.3 示例

逐點(diǎn)比較法與終點(diǎn)比較法相比更簡(jiǎn)單一些，表4僅就終點(diǎn)比較法進(jìn)行舉例。

表4.示例產(chǎn)品基本信息

第一步：建立線性回歸方程。

根據(jù)加速老化試驗(yàn)得到的主成分含量實(shí)際數(shù)據(jù)，采用SPSS計(jì)算主成分含量的回歸方程為Y=99.795%-0.199%X（a的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.015%，b的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.008%）

第二步：計(jì)算Z值。

查閱風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，有效期風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度為“較小的”，根據(jù)半定量矩陣其對(duì)應(yīng)的最高允許發(fā)生概率為“偶然的”（概率＜10-4≥10-5，以10-4計(jì)），查表2得10-4對(duì)應(yīng)的Z值為3.719。

第三步：計(jì)算檢測(cè)終點(diǎn)時(shí)間的置信區(qū)間上下限。

將a、σa、b、σb、X終點(diǎn)、Z值代入方程Y終點(diǎn)=(a-Zσa)+(b-Zσb)X終點(diǎn)，得Y3年的單側(cè)10-4置信區(qū)間下限為99.05%。

第四步：與考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限進(jìn)行比較。

產(chǎn)品技術(shù)要求中主成分含量≥98%，99.05%＞98%，計(jì)算的檢測(cè)終點(diǎn)時(shí)間的置信區(qū)間下限高于主成分含量要求下限，因此主成分含量的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率均未超過(guò)最高允許發(fā)生概率。

第五步：依法計(jì)算并比較每一考察項(xiàng)。

依法計(jì)算裝量Y3年的單側(cè)10-4置信區(qū)間下限為98.47%，高于裝量要求下限97%；動(dòng)力黏度Y3年的單側(cè)10-4置信區(qū)間下限為31.42Pa·s，高于動(dòng)力黏度要求下限20Pa·s。每一考察項(xiàng)每一時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率均未超過(guò)最高允許發(fā)生概率，因此有效期內(nèi)不能發(fā)揮預(yù)期功能的風(fēng)險(xiǎn)是可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

3.討論

本文的核心思想類似于6σ，是以風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)中的發(fā)生概率代替單側(cè)檢驗(yàn)的α值，計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量Z值，以均值±Z個(gè)σ是否超出考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)所要求的上下限，判定風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率是否超過(guò)最高允許發(fā)生概率。但本文構(gòu)建的方法對(duì)于定性項(xiàng)目無(wú)法判定風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，因而仍存在一定不足。

本文構(gòu)建的方法不僅僅可以用于有效期研究，也可以用于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中其他風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的控制措施，當(dāng)然，考察指標(biāo)必須是與時(shí)間相關(guān)的。例如：開封穩(wěn)定性研究、疲勞試驗(yàn)、含藥器械的釋放度研究（需要根據(jù)釋放曲線的形狀重新考慮方程類型，并不一定是線性回歸方程）。