環(huán)泊酚復合地佐辛用于人工流產術麻醉半數有效劑量的測定

茅曉玉,李夢倩,蘇春俠

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院 麻醉與圍術期醫(yī)學部,河南 鄭州 450014)

人工流產術是在避孕失敗或孕囊發(fā)育欠佳時最常用的終止妊娠方式,是一種有創(chuàng)操作,往往給患者帶來強烈的恐懼心理。手術中患者疼痛導致的體動及應激反應,影響手術操作的進行及患者的身心健康,因此無痛人工流產術已成為現代化舒適醫(yī)療的重要組成部分。丙泊酚作為一種超短效靜脈全麻藥,常用于無痛人流術,但其注射痛發(fā)生率高達90%,降低了患者對舒適化醫(yī)療的滿意度[1-3]。另外,丙泊酚呼吸循環(huán)抑制明顯,術中常發(fā)生低氧血癥威脅患者的生命安全。復合地佐辛麻醉可以減少術中丙泊酚的用量,從而減輕對循環(huán)呼吸的抑制作用,但術中呼吸循環(huán)抑制導致嚴重后果的情況仍有發(fā)生[4]。環(huán)泊酚是新型非巴比妥類靜脈麻醉藥物,同樣具有起效快、超短效的優(yōu)勢,且注射痛少,呼吸循環(huán)抑制輕,研究表明環(huán)泊酚用于無痛人流術麻醉更為舒適安全[5-6]。目前尚未有研究測定環(huán)泊酚用于無痛人流術麻醉的半數有效劑量(median effective dose,ED50)。本研究旨在測定無痛人流術中環(huán)泊酚復合地佐辛的半數有效劑量,為臨床工作提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經鄭州大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過,將2023年11月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院自愿要求靜脈全身麻醉下人工流產術患者25例納入研究。

1.2 選取標準

1.2.1納入標準

(1)符合人工流產術指征;(2)符合全身麻醉指征;(3)體重指數(body mass index,BMI)18～25 kg·m-2;(4)年齡≥20歲;(5)美國麻醉醫(yī)師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級;(6)自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標準

(1)對無痛人流術有禁忌證的患者;(2)肝、腎功能異?；颊?(3)有吸毒史患者;(4)近期上呼吸道感染患者;(5)地佐辛或環(huán)泊酚注射液過敏的患者;(6)有嚴重呼吸睡眠暫停綜合征的患者;(7)有心血管系統(tǒng)疾病或精神異常的患者;(8)近1個月內使用單胺氧化酶抑制劑、鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物的患者。

1.2.3脫落與剔除標準

(1)麻醉期間發(fā)生嚴重不良事件;(2)中途退出試驗;(3)參與其他相關試驗。

1.3 麻醉方法

患者術前8 h禁食,術前2 h禁飲,進入手術室后常規(guī)開放靜脈通路,監(jiān)測無創(chuàng)血壓(non-invasive blood pressure,NIBP)、心率(heart rate,HR)、心電圖(electrocardio-graph,ECG)及脈搏血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation,SpO2),給予鼻導管吸氧(2 L·min-1)。先緩慢靜脈推注2.5 mg地佐辛注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H20080329),接著靜脈推注環(huán)泊酚注射液(遼寧海思科制藥有限公司,國藥準字H20220017),采用Dixon上下序貫法設定起始劑量為0.33 mg·kg-1,緩慢推注(推注時間>30 s),濃度梯度設為0.02 mg·kg-1,眼瞼反應消失且宮腔操作5 min內無體動反應,判斷為有效(陰性),下1例患者用量需降低1個濃度梯度。二者有任1項不滿足,則判斷為無效(陽性),下1例患者需升高1個濃度梯度。對于反應陽性患者需追加環(huán)泊酚注射液0.02 mg·kg-1直至麻醉成功。手術全程出現低血壓[平均動脈壓(mean arterial pressre,MAP)<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或下降幅度大于基礎值的20%]、心動過緩(心率<60次·min-1)時分別給予甲氧明(廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司,國藥準字H20050325)或阿托品(徐州萊恩藥業(yè)有限公司,國藥準字H32021058)治療;出現低氧血癥(SpO2<90%),及時托下頜,必要時插入喉罩行機械通氣;如有過敏反應(皮疹、哮喘甚至休克)暫停給藥,并給予地塞米松磷酸鈉(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20150069)進行抗過敏治療;手術時間超過15 min若再次發(fā)生體動現象者追加適量環(huán)泊酚注射液。當完成7個陽性-陰性反應交叉點時終止研究。

1.4 觀察指標

記錄患者一般資料(體重、ASA分級、年齡);記錄環(huán)泊酚注射液用量、是否眼瞼反射消失及發(fā)生體動反應;記錄患者入室(T1)、給藥后即刻(T2)、手術擴張宮頸(T3)及麻醉蘇醒(T4)時MAP、SpO2;記錄誘導期間有無注射痛(緩慢注射時詢問患者是否疼痛,評估采用NRS疼痛評分:0分無痛、1～3分輕度疼痛、4～6分中度疼痛、7～10分重度疼痛)、低血壓、低氧血癥、心動過緩和過敏反應等不良反應的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 患者一般情況

患者的ASA分級、年齡、體重情況,見表1?；颊哂盟幒驧AP在T2、T3時刻較T1下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);T4時刻與T1時刻比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.111);T3時刻較T2時刻下降,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.037);T4時刻較T3、T2時刻回升,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。SpO2在用藥后T2、T3、T4時刻均下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);T2與T4時刻相比,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.812),其余各時點間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

表1 患者一般情況

2.2 環(huán)泊酚復合地佐辛用于無痛人流術患者時環(huán)泊酚的ED50

環(huán)泊酚復合地佐辛用于無痛人流術患者時環(huán)泊酚的ED50為0.346 mg·kg-1,95% CI為0.322～0.376 mg·kg-1。環(huán)泊酚復合地佐辛用于無痛人流術患者時環(huán)泊酚的劑量序貫分布順序圖及Probit回歸模型圖,見圖1、2。

實心圓點代表陰性,空心圓點代表陽性。

圖2 Probit回歸模型圖

2.3 安全性評價

25例患者給藥后均未出現注射痛、過敏、心動過緩,出現低血壓1例,給予2 mg甲氧明治療后血壓回升至正常范圍,出現低氧血癥2例,托下頜后患者SpO2逐漸回升至正常范圍。

3 討論

地佐辛是阿片受體激動拮抗藥,鎮(zhèn)痛效果好,心血管影響小,無明顯的依賴作用,且地佐辛發(fā)生支氣管收縮和呼吸抑制較少,還可以誘導平滑肌松弛并減少副作用,例如惡心和嘔吐,因此在臨床中應用廣泛[7-9]。研究發(fā)現地佐辛復合丙泊酚用于無痛人流優(yōu)于單純應用丙泊酚麻醉,且安全性好[10-11]。但臨床中地佐辛復合丙泊酚麻醉,注射痛發(fā)生率高[12-14]。新型麻醉藥物環(huán)泊酚以丙泊酚活性結構為基礎引入環(huán)丙基,具有丙泊酚麻醉的優(yōu)勢,且效價強度是丙泊酚的4～5倍,通過γ-氨基丁酸A型受體介導氯離子通道,從而促使神經元超極化,發(fā)揮抑制中樞神經的作用[15-16]。此外,相對丙泊酚還有注射痛少,呼吸循環(huán)抑制輕的優(yōu)勢。在無痛胃鏡的研究中發(fā)現環(huán)泊酚鎮(zhèn)靜效果及蘇醒質量都優(yōu)于丙泊酚[17-18]。因此本研究選擇環(huán)泊酚復合地佐辛作為麻醉藥物用于同樣短小、操作簡單的無痛人流手術。

本研究為了計算樣本量進行了預試驗,預試驗中標準差為0.024 μg·L-1,標準誤為0.008 μg·L-1。根據Dixon和Massey的建議,需要估計ED50的樣本量由n=2×(標準差/標準誤)2得出[19-20],考慮到10%的脫落,樣本量至少需要20名患者。如果此樣本量在序貫試驗中出現的“陽性～陰性”交叉少于7個時,應增加數量直至完成7個交叉。本研究中25例患者完成了7個交叉。研究顯示女性患者在胃鏡檢查時環(huán)泊酚的ED50為0.33 mg·kg-1[21],因此本研究選取0.33 mg·kg-1為起始劑量。本研究結果顯示,環(huán)泊酚復合地佐辛用于無痛人流術患者時環(huán)泊酚的ED50為0.346 mg·kg-1,95% CI為0.322～0.376 mg·kg-1。

研究中先在推注地佐辛注射液時詢問患者有無注射痛,以判斷輸液裝置是否妥善,以防在推注環(huán)泊酚注射液時由于輸液裝置的不合理放置而產生的偏倚,若此時出現注射痛或注射失敗,檢查裝置再次評估直至無異樣,推注環(huán)泊酚注射液判斷注射痛,在本研究中注射痛并未發(fā)生,與Wei等[22]的研究一致。

本研究中25例患者均未出現心動過緩、過敏反應。用藥后即刻及擴張宮頸時血壓及血氧飽和度較入室后均有下降,而蘇醒時血壓與入室后無差別,血氧飽和度雖較入室后降低但較擴張宮頸時回升,與賈暢等[23]的研究結果一致。值得注意的是患者在擴張宮頸時血壓及血氧飽和度均至最低狀態(tài),一方面可能與環(huán)泊酚達到血藥濃度高峰有關,另一方面可能與陰道擴張時宮頸和子宮受到機械刺激,使迷走神經興奮,導致心動過緩、心律失常以及血壓下降有關[24-25]。本研究中擴張宮頸時有1例患者出現低血壓,此患者環(huán)泊酚的給藥濃度為0.39 mg·kg-1,給予甲氧明后血壓回升至正常,其余患者在麻醉蘇醒時血壓回升至入室水平。2例出現低氧血癥的患者環(huán)泊酚給藥濃度分別為0.39 mg·kg-1和0.37 mg·kg-1,均高于本研究半數有效劑量0.346 mg·kg-1,在給予相應的處理措施后恢復正常,所有患者在麻醉蘇醒期血氧飽和度恢復至環(huán)泊酚給藥即刻,雖然與入室時比較有所下降但仍在正常范圍內。這也表明無痛人流手術中最值得關注的時期是在擴張宮頸時,此時如果大劑量使用環(huán)泊酚復合地佐辛誘導仍然會發(fā)生低血壓及低氧血癥。

4 小結

環(huán)泊酚復合地佐辛用于無痛人流術患者全麻誘導時環(huán)泊酚的半數有效劑量為0.346 mg·kg-1,安全性較好,可用于臨床推廣。本研究也有不足之處,研究人群僅限于BMI 18～25 kg·m-2,對于肥胖人群的合理用藥劑量還需進一步研究探討;另外本研究未對患者的年齡進行階段劃分,可能不同年齡階段的合理用藥劑量亦有不同,需要進一步研究。