替羅非班聯合替格瑞洛對冠心病術后患者的作用效果

武永新,周巖強,楊慧琴

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院 心血管內科,河南 鄭州 450000)

冠心病是一種由冠狀動脈血管動脈粥樣硬化病變所致心肌缺血缺氧的心臟病,其發病率逐年上升,目前臨床常采用經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI),其具有創傷小、血運重建等優點,但支架植入可能引起血管內皮損傷、血管壁炎性損傷,導致部分患者心肌組織再灌注損傷,進而誘發血管再狹窄,影響患者預后[1-2]。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑,可抑制紅細胞對腺苷的重吸收作用,改善冠脈血流[3]。替羅非班屬于非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑,可抑制血小板聚集、血栓形成,改善微循環血流,但單獨用藥并未完全減輕心肌再灌注損傷[4]。因而多藥聯合使用可保護PCI術后心功能。PI3K/AKT信號通路可調節細胞生長,抑制炎癥因子過度分泌,并可參與心肌再灌注損傷過程[5]。本研究旨在探討冠心病患者PCI術后聯合應用替羅非班、替格瑞洛的效果,并分析其對PI3K/AKT信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2022年10月于醫院接受PCI的135例冠心病患者為研究對象,依據就診順序編號,采用SPSS 25.0軟件產生135個隨機數字分別對應于編號下,按照隨機數字大小排序,前45個數為對照A組(45例),后45個數為對照B組(45例),中間45個數為聯合組(45例)。對照A組:男31例,女14例;年齡60～71(65.85±1.63)歲;體重指數18～26(22.03±1.08)kg·m-2;美國紐約心臟病協會分級[6]Ⅰ級7例,Ⅱ級25例,Ⅲ級13例;病變部位左前降支22例,右冠狀動脈10例,左主干13例。對照B組:男30例,女15例;年齡61～72(66.24±1.52)歲;體重指數18～25(21.84±1.04)kg·m-2;心臟病分級Ⅰ級10例,Ⅱ級24例,Ⅲ級11例;病變部位左前降支18例,右冠狀動脈12例,左主干15例。聯合組:男33例,女12例;年齡61～72(66.02±1.49)歲;體重指數18～26(22.16±1.17)kg·m-2;心臟病分級Ⅰ級12例,Ⅱ級21例,Ⅲ級12例;病變部位左前降支20例,右冠狀動脈14例,左主干11例。各組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準,患者自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準:符合冠心病診斷標準[7];首次發病且接受PCI;近3個月內未使用糖皮質激素等藥物治療;未合并瓣膜性心臟病、心力衰竭。排除標準:PCI前已接受溶栓治療;合并嚴重精神疾病、惡性腫瘤;近6個月內接受重大手術;凝血功能異常、肝、腎功能衰竭;合并免疫系統疾病;伴有全身免疫結締組織疾病。

1.3 治療方法

研究對象接受PCI治療,術前靜脈推注普通肝素60 IU·kg-1,依據冠脈血流、血管病變程度接受相應治療措施,術后控制血壓、心率,糾正酸堿平衡等,并規范使用阿司匹林腸溶片。對照A組術后口服替格瑞洛(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20193371),每次90 mg,每日2次,連續治療2個月。對照B組術后靜脈滴注替羅非班(魯南貝特制藥有限公司,國藥準字H20173030)0.15 μg·kg-1·min-1,持續靜脈泵注48 h,治療完成后給予常規冠心病二級預防治療,連續治療2個月。聯合組術后接受替羅非班、替格瑞洛聯合治療,治療方案同對照A組、對照B組。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效。治療結束后對比3組臨床療效[8]。顯效,臨床癥狀基本消失且早搏次數降低幅度≥90%;有效,臨床癥狀有所改善,50%≤早搏次數降低幅度<90%;無效,不符合上述標準。總有效率為顯效、有效率之和。(2)心功能:采用DC-N3S彩色多普勒超聲儀(深圳邁瑞醫療公司)檢測3組治療前后心功能指標,包括左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、短軸縮短率(fractional shortening,FS)。(3)心肌損傷標志物:治療前后采集3組空腹外周靜脈血9 mL,分為3份凍存于-80 ℃冰箱,取3組治療前后凍存血液樣本常規離心后分離血清,采用化學發光法檢測血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平,上海聯祖生物公司提供檢測試劑盒。(4)血清炎癥因子:取3組治療前后凍存血液樣本,3 000 r·min-1離心10 min分離血清,采用酶聯免疫吸附法檢測血清高敏C-反應蛋白(C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平,南京金益柏生物公司提供檢測試劑盒。(5)PI3K/AKT信號通路相關蛋白表達。取3組治療前后凍存血液樣本,采用Ficoll-Hypaque密度梯度法分離外周血單核細胞,加入蛋白裂解液提取細胞總蛋白,采用BCA法檢測蛋白濃度后進行SDS-PAGE反應(50 μg),分離蛋白凝膠轉移至PVDF膜,使用牛血清蛋白封閉2 h,分別孵育磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoryl phosphatidylinositol-3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Akt,p-AKT)一抗(1∶800)、內參GAPDH抗體(1∶1 000),過夜孵育后分別加入二抗稀釋液(1∶5 000)孵育30 min,采用目的蛋白灰度值/GAPDH灰度值檢測p-PI3K、p-AKT蛋白水平,抗體均購自美國Abcam公司。(6)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發生情況:術后隨訪6個月,統計對比治療期間MACE發生率,包括缺血性卒中、心源性死亡、非致死性心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

聯合組顯效24例,有效18例,無效3例;對照A組顯效19例,有效14例,無效12例;對照B組顯效20例,有效12例,無效13例。聯合組總有效率(93.33%)高于對照A組(73.33%)、對照B組(71.11%)(χ2=8.201,P=0.017),而對照A組、對照B組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 心功能

治療前各組心功能差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各組LVEF、FS高于治療前,LVEDD低于治療前,且聯合組LVEF、FS高于對照A組、對照B組,LVEDD低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表1。

表1 各組心功能比較

2.3 心肌損傷標志物水平

治療前各組心肌損傷標志物水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各組血清CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平低于治療前,且聯合組低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

表2 各組心肌損傷標志物水平比較

2.4 炎癥因子水平

治療前各組炎癥因子水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于治療前,且聯合組低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

表3 各組炎癥因子水平比較

2.5 外周血PI3K/AKT信號通路相關蛋白水平

治療前各組外周血PI3K/AKT信號通路相關蛋白水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各組p-PI3K、p-AKT蛋白水平高于治療前,且聯合組高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

表4 各組外周血PI3K/AKT信號通路相關蛋白水平比較

2.6 MACE發生率

聯合組惡性心律失常1例,心力衰竭1例;對照A組缺血性卒中2例,非致死性心肌梗死2例,惡性心律失常3例,心力衰竭2例;對照B組缺血性卒中3例,非致死性心肌梗死1例,惡性心律失常4例,心力衰竭2例。聯合組MACE發生率(4.44%)低于對照A組(20.00%)、對照B組(22.22%)(χ2=6.429,P=0.040),對照A組、對照B組MACE發生率差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討論

冠心病PCI術后心肌損傷可能與氧化應激、自由基異常、線粒體損傷、心肌細胞凋亡、炎癥反應、鈣離子超載等有關[9]。目前尚無安全有效防治PCI術后心肌損傷的方案,因而需尋求有效藥物以預防PCI術后心肌損傷。

替格瑞洛可與P2Y12 ADP受體結合抑制血小板凝聚、活化,且無需經過肝細胞激活,并可改善冠脈血流、心功能,抑制炎癥因子分泌[10]。替羅非班可抑制纖維蛋白原、血小板膜糖蛋白受體結合,阻斷血小板交聯,改善梗死血管收縮狀態,降低炎癥反應,并可改善心肌組織局部微循環、內皮細胞功能,增強心肌組織對缺血缺氧的耐受性[11]。本研究結果顯示,聯合組總有效率分別高于對照A組、對照B組。心肌組織缺血缺氧時心肌損傷指標CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平升高,且與心肌受損程度呈正相關,其水平升高可能預示血栓形成或心肌再灌注損傷[12]。本研究結果顯示,聯合組治療后LVEF、FS高于對照A組、對照B組,LVEDD及血清CK-MB、cTnⅠ、cTnT水平低于對照A組、對照B組,提示聯合治療有利于改善心功能。這可能與聯合治療改善心肌循環、抑制凝血系統激活有關,且聯合用藥可發揮協同作用,增加冠狀動脈血流,降低心肌耗氧量,改善心肌缺血,促進心功能恢復。PCI術中可激活炎性細胞因子,引發心肌損傷,hs-CRP、TNF-α、IL-6水平升高可破壞內皮細胞完整性,增加外周阻力,促進脂質過氧化、粥樣斑塊形成,進而引發管腔狹窄[13-14]。本研究結果顯示,聯合組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照A組、對照B組,提示聯合治療可降低炎癥反應程度,減輕心肌損傷。

PI3K/AKT信號通路活化可釋放p-PI3K、p-AKT,調節細胞增殖、凋亡、細胞能量代謝等生物學行為,其中PI3K可催化肌醇脂激酶,激活下游靶基因AKT,啟動信號級聯反應,抑制心肌細胞凋亡、炎癥反應,進而減輕心肌損傷[15-16]。既往研究表明替羅非班可調控PI3K/AKT信號通路,保護心肌細胞[17]。本研究結果顯示,聯合組治療后外周血p-PI3K、p-AKT蛋白水平高于對照A組、對照B組,提示聯合治療可能激活PI3K/AKT信號通路,抑制炎癥反應,進而減輕心肌損傷。同時本研究發現聯合組MACE發生率低于對照A組、對照B組,提示聯合治療可減少MACE發生。分析其原因可能為聯合治療可抑制血栓形成,減輕心肌組織炎癥損傷,改善心肌微循環障礙。

4 結論

冠心病患者PCI術后替羅非班聯合替格瑞洛治療的效果顯著,可改善心功能,減輕心肌損傷、炎癥狀態,降低MACE發生率,其機制可能與PI3K/AKT信號通路有關。