去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發急性髓系白血病的效果

陳杰甫,武永強,唐廣

(濮陽市安陽地區醫院 血液科,河南 安陽 455000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一組起源于造血干祖細胞的血液系統惡性腫瘤疾病,在接受化療或造血干細胞移植后,病情得以控制,然而仍有部分患者出現病情進展或復發現象,最終演變為難治復發AML[1-2]。難治復發AML患者的病情進展快速,預后較普通白血病更差,加上對傳統化療藥物的敏感性一般,其治療極具挑戰性[3]。迄今為止,臨床尚未建立統一的治療標準。去甲基化藥物是臨床治療AML的一線藥物,可通過抑制DNA甲基化及對骨髓中異常造血細胞的細胞毒作用,發揮抗腫瘤作用[4-5]。但是目前尚未完全闡明去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML的臨床效果及安全性,且相關報道較少。鑒于此,本研究擬采用去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML患者,探討其臨床療效及安全性,旨在為難治復發AML患者選擇最佳的治療方案提供數據參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按隨機數字表法將2017年10月至2022年10月濮陽市安陽地區醫院收治的85例難治復發AML患者分為對照組(42例)和觀察組(43例)。對照組男22例,女20例;年齡18～70歲,平均(54.79±6.17)歲;難治性AML患者23例,復發性AML患者19例。觀察組男21例,女22例;年齡18～70歲,平均(54.15±6.12)歲;難治性AML患者22例,復發性AML患者21例。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。(1)納入標準:①符合《中國復發難治性急性髓系白血病診療指南(2021年版)》[6]難治復發AML的相關診斷標準;②年齡18～70歲;③患者及監護人對本研究知情同意。(2)排除標準:①已接受造血干細胞移植治療者;②對本研究藥物存在過敏現象;③合并腦、心、肝等器官功能異常者;④認知障礙者;⑤預計生存期不超過3個月者;⑥精神不正常、失訪及無法配合本研究者。本研究經醫院醫學倫理委員已審核批準本研究。

1.2 治療方法

所有患者在接受化療藥物治療期間均接受常規對癥支持治療,包括預防感染、糾正貧血、止吐等。對照組接受標準CAG方案治療:阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業有限公司,國藥準字H20060196)給藥劑量每日20 mg,靜脈滴注,每隔日1次,共4次;注射用阿糖胞苷(無錫輝瑞制藥有限公司,國藥準字H20205028)給藥劑量每日25 mg,靜脈滴注,每12 h 1次,根據病情使用10～14 d;重組人粒細胞集落刺激因子(北京雙鷺藥業股份有限公司,國藥準字S19980009)給藥劑量每日300 μg,靜脈滴注。觀察組接受阿扎胞苷/地西他濱、小劑量阿糖胞苷:注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司,國藥準字H20193280)給藥劑量每日100 mg,連用7 d;地西他濱(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20143382)給藥劑量每日20 mg,連用5 d;注射用阿糖胞苷給藥劑量25 mg,皮下注射,每12 h 1次,根據病情使用10～14 d。兩組患者均治療3個療程,每個療程為21 d。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效:完全緩解為臨床癥狀或體征完全消失,血常規檢查結果顯示正常,未發現白血病細胞;部分緩解為臨床癥狀或體征明顯改善,血常規檢查結果中至少有1項顯示異常,骨髓原始粒細胞比例為5%～20%;未緩解為治療2個療程后患者病情無明顯變化或病情加重或死亡[7]。(2)預后生存。用藥后連續隨訪6個月,記錄患者的預后生存情況,計算6個月生存率。(3)血液學指標。采集治療前后兩組患者的空腹靜脈血樣4 mL,采用全自動流式血細胞計數儀(深圳市瑞沃生命科技有限公司)檢測血液中白細胞計數(white blood cell count,WBC)、血小板計數(platelet count,PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)水平,檢測流程參考說明書。(4)安全性。記錄患者治療期間的不良反應發生情況,包括胃腸道反應、感染、骨髓抑制、肝功能損害等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總緩解率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 WBC、PLT、HGB水平

治療后兩組患者WBC、PLT、HGB水平較治療前升高,且治療后觀察組WBC、PLT、HGB水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者WBC、PLT、HGB水平比較

2.3 安全性

兩組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組安全性比較[n(%)]

2.4 預后生存情況

連續隨訪6個月后,對照組患者中有27例存活,觀察組患者中有36例存活。觀察組6個月生存率(83.96%)高于對照組(64.73%)(χ2=4.184,P<0.05)。

3 討論

AML屬于成年人中最常見的一種急性白血病類型,具有異質性高、侵襲力強、預后差等特點,國內發病率呈現逐年上升的趨勢,且隨著年齡增加而升高[8]。難治復發AML是白血病中治療難度系數最高的一種類型,多數患者難以從常規誘導化療中受益,治療后長期生存率不超過40%,治愈率不足10%,總體預后欠佳[9-10]。盡管近些年治療AML的新藥層出不窮,但是目前關于難治復發AML最佳治療方案的選擇還存在爭議,是現階段臨床亟待解決的問題之一。

普通AML患者在接受標準方案治療后往往表現出較高的臨床緩解率,但是難治復發AML患者對標準方案中的藥物敏感性一般,接受治療后難以達到理想的治療目標。近年來,部分學者提出了去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML,其臨床緩解率顯著提高,為難治復發AML患者的治療提供了新思路[11-12]。DNA高甲基化是AML發病的重要機制之一,可作為AML治療的潛在靶點[13]。去甲基化藥物可通過促進DNA去甲基化,恢復造血干細胞的正常功能,已廣泛應用于AML的治療中[14]。鄭湧智等[15]研究發現,阿扎胞苷聯合CAG方案在治療難治復發AML患兒時表現較高的再緩解率和安全性。彭鵬等[16]研究發現,阿扎胞苷聯合CAG方案治療老年AML患者的臨床效果較好,能改善血液學指標,并能提高1 a生存率。

本研究顯示,觀察組總緩解率高于對照組。這說明去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML患者的臨床療效優于標準方案治療。分析原因:阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝腫瘤藥物,能抑制DNA多聚酶活性,干擾DNA合成;重組人粒細胞集落刺激因子可增加化療的敏感性,減輕骨髓抑制[17-18]。去甲基化藥物屬于胞嘧啶核苷類似物,對DNA甲基化轉移酶具有抑制作用,可引起DNA發生去甲基化,恢復抑癌基因活性;同時可抑制DNA和RNA合成,滅活S期腫瘤細胞,發揮直接細胞毒作用,進而殺滅骨髓中異常的造血細胞[19]。諸藥聯用可發揮協同作用,誘導白血病細胞凋亡,進而控制病情發展,提高臨床緩解率。本研究顯示,觀察組患者的6個月生存率高于對照組。這說明與標準方案治療相比,去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療可延長難治復發AML患者的生存時間。本研究顯示,治療后觀察組WBC、PLT、HGB水平高于對照組。這說明與標準方案治療相比,去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療對難治復發AML患者血液學指標的改善效果更顯著,與既往羅秋蓮等[20]研究結果類似。這可能是因為諸藥聯用可恢復患者造血干細胞的功能,有利于外周血細胞的合成,進而改善血液學狀態。本研究還發現,兩組不良反應差異無統計學意義,這說明去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML患者的安全性較高。

4 結論

去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML患者的臨床效果確切,可延長患者的生存時間,改善血液學指標,且安全性好,有臨床應用價值。但是本研究的樣本代表性差,且治療療程短,長期療效不明確,今后可設計大樣本多中心的研究,延長治療時間,分析探討去甲基化藥物聯合小劑量阿糖胞苷治療難治復發AML患者的長期療效及安全性。