維奈克拉聯合用藥對老年急性髓系白血病患者的治療效果

唐廣,武永強,張曉南,陳杰甫,孟君霞

(濮陽市安陽地區醫院 血液科,河南 安陽 455000)

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是一種惡性克隆性血液疾病,主要病理特征為骨髓中的原始幼稚細胞出現異常增殖,并在肝臟、皮膚黏膜和淋巴結等多種器官組織中浸潤,使造血功能受到抑制,臨床表現為出血、貧血、感染以及肝脾淋巴結腫大[1-2]。有流行病學研究顯示,AML在年齡較大的人群中發病率較高,在年齡>60歲人群中的發病率尤其高[3]。同時,隨著年齡增長,老年人器官會出現衰老,導致重要器官功能障礙的發生。Thein等[4]研究顯示,年齡在65歲及以上的AML患者2 a生存率不到20%,提示該疾病對老年人群的生命有嚴重威脅。對于年齡較大的患者,由于其合并癥較多,在進行治療時不良反應較多且重,因此難以通過強誘導方案使其完全緩解。

維奈克拉(venetoclax,VEN)是一種B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma 2,BCL-2)抑制劑,對于腫瘤細胞凋亡通路具有較好的調控作用,是權威指南中推薦的初治AML的標準治療方案之一[5]。該藥物獲批時被推薦用于因年齡>75歲而不適合強化療的初治AML人群,權威指南將其放寬至60歲的初治患者,但真實世界中不足60歲的患者和經治(復發難治性)患者占比不低,且治療更為復雜。該藥物在我國獲批上市的時間較短,關于該藥物在臨床上的治療反應性和影響患者反應性因素的研究較少。本研究以收治的接受VEN聯合用藥的老年AML患者為研究對象,進一步探究VEN在AML患者臨床治療中的效果,為治療方案的選擇和調整提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年1月至2023年3月濮陽市安陽地區醫院收治的82例老年AML患者為研究對象。納入標準:(1)符合2016版WHO造血和淋巴組織腫瘤標準[6];(2)接受VEN聯合用藥治療;(3)年齡在60歲以上;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)治療早期死亡;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)急性早幼粒細胞白血病。研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者均接受VEN聯合去甲基化藥物(hypomethylating agents,HMAs)治療,具體治療方法:28 d為1個療程,第1個療程以劑量爬坡方式對患者進行治療,第1天給予VEN(AbbVie Inc.公司;國藥準字HJ20200055)100 mg,第2天給予200 mg,第3天給予400 mg,然后以400 mg的劑量連續給藥,直至療程結束。第2個療程和后續療程均以400 mg的劑量進行給藥。治療時根據患者肝腎功能、血常規、骨髓抑制狀態進行劑量調整。每個療程均聯用HMAs進行治療,HMAs包括阿扎胞苷(江蘇豪森藥業集團有限公司;國藥準字H20213659)和地西他濱(山東新時代藥業有限公司;國藥準字H20123294)2種方案,每日劑量分別為75 mg·m-2(第1～7天)、20 mg·m-2(第1～7天)。在治療期間患者若出現器官損傷、活動性感染等癥狀且難以控制,則中止治療。

1.3 觀察指標

收集患者臨床資料,將其分為初治患者和經治患者,并以不完全緩解(incomplete response,CRi)、完全緩解(complete response,CR)、生存情況為主要研究終點,以部分緩解(partial response,PR)、總體反應率(overall response rate,ORR)和微小殘留病(minimal residual disease,MRD)陰性率、≥3級不良事件為次要研究終點。

初治標準:年齡在75歲及以上或60～74歲,但符合以下標準之一:(1)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態評分[7]2～3分;存在重要器官嚴重功能障礙;存在強化化療禁忌證。經治患者分為復發/難治、首次誘導失敗和鞏固治療患者。復發為CR患者外周血中再次出現白血病細胞或骨髓中存在超過5%的原始細胞。難治為在1個及以上標準方案化療后未達到CR狀態。

治療反應性指標:CRi定義為形態學符合無白血病狀態(骨髓穿刺涂片中骨髓有核細胞數量超過200個,原始細胞數占比低于5%,無Auer小體存在,且不需紅細胞輸注,不存在髓外白血病體征),但外周血中性粒細胞數量<1.0×109L-1或血小板<100×109L-1;CR定義為形態學符合無白血病狀態,且外周血中性粒細胞數量>1.0×109L-1或血小板>100×109L-1;PR為血細胞數量符合CR標準,骨髓原始細胞比例較治療前下降超過50%,占比5%～25%,且存在Auer小體。MRD陰性是通過流式細胞學、聚合酶鏈反應等方法檢測癌細胞發現,1 000個正常細胞中癌細胞<1個。參照美國國家癌癥研究所常見毒性分級標準[8]對不良反應進行評估和分級,主要包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。

1.4 統計學方法

用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料以例數和百分數(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

研究共納入82例AML患者,所有患者均完成至少1個療程的治療。其中男48例,女34例。初治患者占比較高,有51例,另有31例為經治患者,其中復發/難治患者19例,首次誘導失敗7例,鞏固維持治療5例。具體臨床特征見表1。

表1 研究對象臨床特征[n(%)]

2.2 VEN聯合方案與反應率

初治患者中33例(64.71%)患者接受VEN聯合阿扎胞苷治療,其余18例(35.29%)患者接受地西他濱治療,而經治組中25例(80.65%)接受VEN聯合阿扎胞苷治療,其余6例(19.35%)患者接受地西他濱治療。CR患者共39例,占比47.56%,CRi患者19例,占比23.17%,PR患者5例,占比6.10%,總體ORR為76.83%,MRD陰性率為37.80%。具體治療方案與相應反應性見表2。

表2 VEN聯合方案與反應率[n(%)]

2.3 生存情況和安全性

患者隨訪時間為2～40個月,中位隨訪時間19月,截至2023年4月30日,82例患者中62例(75.61%)存活,8例(9.76%)死亡,另有2例(2.44%)患者失訪。患者≥3級不良反應發生率為87.80%,其中初治患者不良反應發生率為94.12%(48/51),經治患者不良反應發生率為96.77%(30/31)。見表3。

表3 VEN聯合用藥治療安全性[n(%)]

3 討論

AML是一種預后較差的惡性疾病,其在老年人群中好發,且隨著人口老齡化程度的不斷加深,老年患者數量逐年遞增。由于老年人身體機能、免疫系統和器官功能明顯下降,其對于常規化療的耐受性很差,部分患者還合并基因突變和不良染色體核型,藥物治療反應性較低,因此整體治療效果較差,其死亡率高于中青年患者[9]。有流行病學研究顯示,老年AML患者5 a生存率僅為5%～10%,就此來看,AML老年患者的治療仍是臨床上的重大挑戰[10]。隨著醫學水平的不斷進步,AML的治療有了更多的選擇。作為一種抗凋亡蛋白,Bcl-2能激活內源性線粒體凋亡信號通路,使腫瘤細胞迅速凋亡[11]。有研究顯示,AML細胞中存在Bcl-2家族蛋白高表達,且其對于AML干細胞的生存和增殖有重要作用[12]。

VEN是一種Bcl-2選擇性抑制劑,其在AML患者的臨床治療上有重要價值。國外研究顯示,VEN與去甲基藥物聯合使用對于初治AML患者和老年患者均有較好的效果,而對于復發/難治患者,VEN聯合去甲基藥物的有效率也能達到32%～51%[13]。本研究中老年AML患者接受VEN聯合用藥治療,其總體ORR高達76.83%。Lou等[14]關于復發難治AML患者的研究顯示,VEN聯合用藥對AML的有效率在47.9%,相比于本研究,其有效率較低。出現該結果的原因為:本研究中納入患者不限于復發難治患者,且初治患者占比較高。另有研究顯示,接受VEN聯合去甲基藥物治療的AML患者中,存在部分患者出現獲得性VEN耐藥,導致患者3 a生存率不足40%[15]。由于本研究的隨訪時間較短,難以對VEN治療AML患者的長期預后進行深入分析,但從過往研究結論中可以推斷,獲得性耐藥性是部分AML患者治療反應性較低的原因之一。在安全性方面,本研究結果顯示,大部分患者均會出現嚴重的血液學不良反應,這與Dinardo等[16]研究結果較為一致。復發難治髓系白血病患者在接受VEN聯合用藥治療時均出現3級及以上中性粒細胞減少的不良反應,且其感染發生率也在70%以上,提示VEN會給患者帶來明顯的血液系統毒性。

4 結論

接受VEN聯合用藥治療的老年AML患者能取得較好的臨床療效,但其不良反應發生率很高。