動態對比增強磁共振成像定量參數及影像組學特征早期預測乳腺癌新輔助化療療效的研究進展△

何春，歐陽祖彬

重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 400016

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]。早發現、早診斷是治療乳腺癌和提高患者生存率的關鍵[2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在手術或放療前進行的全身化療，具有縮小腫瘤、防止淋巴結轉移、降低腫瘤分期的作用，從而使手術切除病灶更徹底，提高保乳率和長期生存率。乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，不同患者具有不同的生物學行為[2]。NAC 并非對所有乳腺癌患者均有效，而對于NAC 不敏感患者，需要及時更換化療方案或盡早進行手術治療，以改善患者的預后。因此，如何選擇合理的化療方案是臨床面臨的難題。如何預測乳腺癌患者對NAC 的敏感性、區分患者是否對NAC 有反應（尤其篩選出無反應患者）以及評估患者接受NAC 后是否能達到病理學完全緩解（pathological complete response，pCR），對于臨床決策和優化個體化治療方案至關重要[3-4]。臨床迫切需要尋找更為有效的方法以早期預測乳腺癌患者NAC的療效，監測患者對治療的反應，以及輔助制訂個體化治療方案。

病理反應狀態通常在NAC 后以術后病理檢查結果為依據進行判斷。研究顯示，實體腫瘤在空間和時間上具有高度異質性，這限制了穿刺活檢的應用，但給醫學影像學技術帶來了契機，醫學影像學技術能夠以非侵入性的方式捕捉腫塊內的異質性特征[5-6]。目前，動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI）檢查是評估乳腺腫塊影像特征和預測乳腺癌患者NAC 后病理反應最準確的影像學檢查方法[7]。常規影像學檢查（如X 線、超聲、平掃MRI）在臨床應用中存在一定的局限性，而功能成像技術可以描繪腫瘤的生物學特征[8-9]。DCE-MRI 通過直接注射對比劑或利用藥代動力學模型進行灌注分析，可從分子水平上反映腫瘤血流動力學特征和血管分布狀態，評價腫瘤內血管灌注變化及滲透功能，與病理檢查結果的一致性較好[10-12]。

影像組學最初由荷蘭學者Lambin 于2012 年提出，涉及醫學圖像中包含的影像組學特征的提取和量化，從醫學圖像中提取和分析肉眼無法識別的定量、理想、可重現的特征來獲得更為客觀、全面的信息，從而提高診斷準確度[4-5,13]。影像組學通過自動或半自動成像軟件對醫學圖像進行定量分析，捕捉形狀、紋理特征、異質性、灰度強度等組織和病變特征，為臨床分析提供更多、更有用的信息[3,5,13]。影像組學一般包括圖像采集與重建、病灶分割、特征提取與篩選、模型建立和特征分析4 個步驟[14]。在個體化醫學新時代，影像組學信息、豐富的成像標志物可能有助于制訂個體化治療策略以及在臨床實踐中監測疾病進展[15]。將DCE-MRI 定量參數與影像組學特征結合，以早期評估乳腺癌NAC 療效是目前臨床研究的熱點。本文對DCE-MRI 定量參數及影像組學特征早期預測乳腺癌NAC 療效的研究進展進行綜述。

1 DCE-MRI定量參數對乳腺癌NAC療效的早期預測價值

實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）通常在臨床試驗中用于評估腫瘤大小的變化情況，以評估腫瘤對治療的反應[6,16]。對于乳腺癌NAC 后篩孔樣縮小的病灶，單純依據腫瘤大小的變化難以準確判定腫瘤對治療的反應，且治療后腫瘤大小的變化通常比潛在的腫瘤功能變化（如血管化、血管通透性、細胞密度和新陳代謝改變）表現得更晚[6]。傳統解剖成像僅能評估乳腺腫塊的大小和形態，不能進行功能評價。DCE-MRI 定量參數可以通過動態監測對比劑在體內的吸收、代謝情況，獲得血流動力學指標，以定量評估腫塊的血流灌注情況，容量轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數（rate constant，Kep）可定量反映病灶的血流動力學特征[17]。

目前，DCE-MRI 定量參數主要用于評估腫瘤病灶對NAC 的反應。Ktrans、血管外細胞外間隙容積 比（extravascular extracellular volume fraction，Ve）、Kep是早期預測NAC 病理學反應的良好指標，且預測效能較高[6,9,18]。DCE-MRI 定量參數通過分析對比劑在病變組織中流入及廓清情況，從腫瘤血流量、新生血管及管壁通透性等方面評價腫瘤病灶對NAC 的反應，并利用功能MRI 的各種參數制訂更加個體化、功能化的反應評價標準，以獲得更加準確、客觀的評價效能。目前，功能MRI 已經被廣泛應用于臨床研究和早期臨床試驗中，以預測腫瘤對NAC 的反應[6,11,19-20]。

對于乳腺癌NAC 患者，化療藥物可引起病灶內血管數量、血流量及血管通透性改變，導致腫瘤血管內外對比劑濃度發生變化[11]。定量參數通過比較NAC 前后病灶血管內外對比劑的滲透情況來判斷化療效果，通過評估NAC 患者早期血流以及代謝情況來早期預測患者的最終療效及5 年生存率[21]。DCE-MRI 檢查診斷腫瘤新生血管生成情況的靈敏度較高，可以動態觀察病灶的形態學變化及強化特征，檢測腫瘤組織對化療的反應及血流動力學變化，是預測NAC 療效的首選成像方法，已被證明能早期有效預測腫瘤患者的pCR 情況[17]。NAC 早期（治療2 個周期），Ktrans及Kep變化值可預測進展期乳腺癌患者NAC的最終療效，但不同研究的結論不同。Ah-See 等[22]研究表明，Ktrans是病理反應的最佳預測因子。但也有研究認為，Kep的預測效能最高，其水平降低與陽性反應有關[11,21]。血漿容積分數（fractional plasma volume，Vp）目前不能評估及預測NAC 療效。研究顯示，DCE-MRI 定量參數可以較好地預測1～2 個NAC 治療周期后的病理反應，并可對總體療效和預后進行有價值的評估[6]。Ktrans、Kep可以評估局部進展期乳腺癌患者NAC 的療效，二者在乳腺癌患者中普遍升高，是早期預測化療療效的良好指標，進展期乳腺癌NAC有效患者的Ktrans、Kep早期可降低1/3[6,11,19]。

目前，DCE-MRI 定量參數改變的病理生理機制尚未完全闡明，可能與化療的微血管密度改變和抗血管生成作用有關[9]。一項生存分析結果表明，NAC 前和治療2 個周期后的DCE-MRI 參數可以提供獨立的預后預測信息，補充治療前的傳統預后因素（臨床分期、分子分型等）信息，是預測長期無病生存期和總生存期的潛在生物標志物[20]。DCE-MRI 定量參數可以根據治療前腫瘤的高灌注和/或高血管通透性預測患者的生存時間較短；NAC 治療早期（治療2 個周期），DCE-MRI 衍生的動力學參數（Ktrans、Kep）未降低的患者對治療無反應；NAC 治療2 個周期后Ktrans升高，表明患者的生存期縮短[20,23-24]。

2 影像組學特征對乳腺癌NAC 療效的早期預測價值

近年來，影像組學被嘗試用于預測、評估乳腺癌NAC 的療效，成為目前臨床研究的熱點。基因組學分析表明，腫瘤的病理反應與腫瘤異質性有關，腫瘤異質性是反映患者預后生存的決定性因素。研究顯示，影像組學特征與細胞水平的腫瘤異質性指數密切相關[13]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白過表達以及良好的治療反應與腫瘤的低異質性高度相關[7]。DCE-MRI 影像組學可以對腫瘤進行無創評估，與臨床因素（年齡、分子分型等）和單純影像學特征比較，DCE-MRI 定量參數結合影像組學特征在術前預測NAC 治療反應的準確度更高[4]。有研究表明，從DCE-MRI 圖像中提取的影像組學特征可以在術前預測腫瘤對NAC 的反應，有助于指導臨床選擇合適的治療方案[4,15]。影像組學特征的發現、提取及應用，對NAC 治療能否達到pCR 有較強的預測作用，在預測NAC 療效和pCR 方面顯示出較好的綜合凈效益，表明影像組學特征作為NAC 反應的預測因子具有很強的穩定性[4,17]。影像組學特征在預處理DCE-MRI 檢查中，特別是對乳腺癌和背景實質增強（background parenchymal enhancement，BPE）特征進行提取和組合時，可表現出較高的預測效能，可能有助于臨床對NAC 患者進行管理[3]。有研究建議將影像組學特征用于預測患者的治療反應、生存期等，其與基因組學、轉錄組學和蛋白質組學特征直接相關[13]。T2 加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、DCEMRI 的影像組學信號以及信號的組合均對NAC療效和實現pCR 的可能性具有預測能力，其中組合預測效能最高[4]。有研究表明，影像組學與pCR的臨床結果之間存在良好的相關性；影像組學和臨床因素（分子分型等）的聯合模型具有預測藥物不敏感乳腺癌患者的潛力；根據影像組學特征和病理指標構建的諾模圖可以有效預測NAC 治療能夠達到pCR 的患者，有助于預測未來特定患者對NAC 的治療反應；DCE-MRI 的影像組學特征可在開始治療前用于預測乳腺癌患者對NAC 的反應[25-26]。

3 基于DCE-MRI 定量參數圖的影像組學對乳腺癌NAC 療效的早期預測價值

研究表明，DCE-MRI 定量參數的放射學特征在預處理乳腺腫瘤掃描中可以作為有價值的圖像標志物，這與腫瘤對NAC 的反應有關[3]。DCEMRI 定量參數不能反映腫瘤的空間異質性，因此在NAC 療效評價中可能會遺漏重要信息。組織活檢只能捕獲一小部分腫瘤內部的異質性信息，但影像組學可以捕獲整個腫瘤的異質性[13]。影像組學是將整個腫瘤作為研究對象，抓取整個腫瘤的內部信息，全面評估腫瘤內部的異質性。目前，基于DCE-MRI 定量參數圖的影像組學早期預測NAC 療效的研究較少，需要進一步研究證實其臨床價值。

4 小結與展望

目前，尚未發現評價乳腺癌NAC 療效的標準方法。雖然已經開發和測試了多種提取DCE-MRI特征的方法，但如何對預測NAC 療效的DCE-MRI定量參數和影像組學特征進行最優組合尚未進行充分研究。在病例數量相對較少的情況下，DCEMRI 影像組學特征對NAC 的療效具有中等預測效能，為定量特征識別和優化更準確可靠的影像組學標志物以及預測腫瘤患者的預后提供了有利證據，有助于個體化治療方案的選擇。此外，醫師和影像組學工程師之間缺乏有效溝通以及圖像采集和重建參數等技術的限制，是DCE-MRI 影像組學研究的難點。因此，需要不斷嘗試尋找更好、更科學的預測及評估乳腺癌NAC 療效的方法。