肺肉瘤樣癌的研究進展

張學蘭，趙健，孟靜，葉小萌

武警安徽省總隊醫院呼吸內科，合肥 230041

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一種高度侵襲性非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），占所有肺癌類型的0.3%～1.0%[1]。根據2015 年世界衛生組織（WHO）肺腫瘤的分類標準，PSC 可分為5 種亞型：多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤。由于PSC 具有高度侵襲性，患者5 年生存率較低，臨床預后差，中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）為6～7 個月，5 年 總生存率 為12.2%～19.5%[2-5]。本文就PSC 的臨床特征、組織病理學特征、分子分型、生物學行為、治療及預后的研究進展進行綜述。

1 PSC 的臨床特征及組織病理學特征

PSC 多見于男性，平均年齡約60 歲，且好發于吸煙群體，其臨床表現無明顯特異性，常見癥狀為咳嗽、咯血、胸痛、胸悶，也可以伴隨發熱、乏力、消瘦等呼吸系統之外的癥狀，少部分患者可以無癥狀[5-7]。晚期PSC 患者可出現骨、大腦、肝臟、腎上腺、皮膚轉移[8]，甚至可以出現牙齦、舌轉移[9-10]。PSC 影像學可以表現為單發或多發的結節或腫塊，以單發、外周腫塊更多見，且好發于上肺，增強CT 顯示腫塊呈不規則環形和/或斑片狀強化，少數呈均勻強化[11-12]。

由于PSC 病理的特殊性，臨床誤診率較高。PSC 組織病理學具有雙相特征，在形態學上包含了上皮組織和間葉組織，且以肉瘤樣的間葉組織占優勢，而上皮成分中，鱗狀細胞癌或腺癌更多見。目前多項研究證實，多形性癌是最常見的病理亞型，其次為梭形細胞癌和癌肉瘤[13]。多形性癌患者的中位總生存期（overall survival，OS）為35個月，巨細胞癌/梭形細胞癌、肺母細胞瘤、癌肉瘤患者的中位OS 分別為22、132、24 個月，其中，巨細胞癌/梭形細胞癌患者的OS 最短，肺母細胞瘤患者的OS 最長[2]。但有研究證實，多形性癌與巨細胞癌和癌肉瘤患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）相似，均優于梭形細胞癌[4]。免疫組化檢測波形蛋白（vimentin）和廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，CK-pan）的表達有助于PSC 診斷。顧海艇等[7]通過分析76 例PSC 患者的病歷資料發現，其vimentin、CK-pan 陽性表達率分別為75%、80%。孫陽陽等[14]回顧性分析15 例原發性PSC 患者的病歷資料發現，所有患者的CK 陽性表達率為100%，vimentin 陽性表達率為67%。Huang等[15]研究證實，PSC 患者vimentin、CK-pan 呈高表達，此外，PSC 患者甲狀腺轉錄因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）、p63、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6、CK7 的陽性表達率為33.3%～65.2%，且vimentin 低表達是PSC 患者OS 的保護因素[16]。

2 PSC 的分子分型和生物學行為

近年來，隨著對腫瘤分子分型及生物學行為的深入了解，基因變異檢測已廣泛應用于NSCLC的診斷和治療中，為NSCLC 的治療帶來了革命性的變化。中國NSCLC 患者基因突變檢測主要針對靶向治療及免疫治療中的相關分子，其中針對靶向治療變異基因的檢測包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）以及少見的變異基因ROS1、間質表皮轉化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、轉染重排原癌基因（rearranged during transfection proto-oncogene，RET）等；針對免疫治療相關分子的檢測包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）和腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）。由于PSC 的發病率較低，臨床上針對PSC 的變異基因的大規模檢測不多。

Sim 等[17]對26 例PSC 患者進行基因檢測發現，其中2 例存在EGFR突變，8 例存在PD-L1高表達，未發現其他變異基因。Lococo 等[18]對49 例PSC 患者進行基因測序發現，約80%的患者存在至少1 個突變，其中腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）是最常突變的基因（55%），其次為KRAS（39%）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）（12%），而BRAF、EGFR、MET很少發生突變，其突變只發生在約2%的PSC 患者中；且存在基因突變PSC 患者的生存率低于非突變患者，伴或不伴TP53突變的KRAS突變PSC 患者，術后更易發生復發轉移。Schrock等[19]也發現，PSC 患者最常見的基因改變為TP53突變和KRAS突變，其突變率分別為74.0%、34.6%，未發現ALK、ROS1、RET基因突變，而MET、EGFR、BRAF、HER2基因改變率分別為13.6%、8.8%、7.2%、1.6%，其中MET基因改變更多是14 號外顯子跳躍突變，且在具有腺癌成分的PSC 患者中更常見；高TMB（﹥20 mut/Mb）的PSC患者比例高于非PSC NSCLC 患者比例。Mehrad等[20]的研究也證實，TP53突變和KRAS突變是PSC患者最常見的基因改變，且KRAS突變見于具有腺癌形態的PSC 患者中；而上皮癌成分和肉瘤樣成分PSC 患者的改變基因稍有差別，在肉瘤樣成分組織中最常發生改變的基因分別是TP53（74%）、MET（23%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）；同樣，在上皮癌成分中最常發生改變的基因分別是TP53（74%）、MET（19%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）[21]。一項納入46 例中國PSC 患者的研究并未檢測到EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET基因改變，僅在4例患者中檢出MET外顯子14（METex14）跳躍突變，且突變和非突變患者的中位OS 分別為37.2、27.0 個月，中位DFS 分別為35.0、13.7 個月[22]。另一項納入中國患者的研究顯示，約20.8%的PSC 患者發生了METex14 跳躍突變，且METex14 跳躍突變是PSC 患者預后的危險因素[23]。目前針對ALK基因改變的報道不多，僅一項納入141 例PSC患者的研究檢測到5 例PSC 患者出現了ALK重排，ALK重排陽性患者的中位年齡相比于ALK重排陰性患者更?。?2 歲vs57 歲），且ALK重排更易出現在不吸煙患者中，但與組織學分型無關[24]。

3 PSC 的治療及預后

目前，PSC 治療仍以手術切除為主，手術方式與其他肺癌手術相似，包括肺葉、肺段及全肺切除術等。一項納入43 例PSC 患者的回顧性研究中，30 例行肺葉或雙肺葉切除術，11 例行全肺切除術，1 例行楔形切除術，1 例行探索性開胸手術，結果發現，2 例患者死于術后并發癥，5 例患者于術后17 個月死于自身疾病，4 例患者于術后1 年內復發；該研究結果顯示，完全切除術可延長PSC 患者的生存時間，且腫瘤大小是PSC 患者最重要的預后因素[25]。Lin 等[4]、Hou 等[26]均證實，完全充分切除術是PSC 患者預后生存的獨立保護因素。

研究顯示，新輔助化療或輔助化療可為可切除的NSCLC 患者帶來明顯的生存獲益[27-28]。但圍手術期化療是否可為PSC 患者帶來生存獲益目前臨床仍存在爭議。Maneenil 等[29]回顧性分析3 例接受新輔助化療的PSC 患者的病歷資料，結果顯示，2 例患者部分應答，手術治療聯合新輔助化療或輔助化療是PSC 患者預后的獨立保護因素，然而，接受單純手術治療的患者與接受手術+新輔助化療或手術+輔助治療患者的中位OS 無明顯差異（14.5 個月vs18.6 個月）。另一項研究中，新輔助化療的有效率為73%（95%CI：48%～90%），接受圍手術期化療患者的中位DFS 為34 個月，長于未接受圍手術期化療患者的12 個月；亞組分析顯示，化療對Ⅱb～Ⅲa 期PSC 手術患者的生存有益，而對Ⅰb～Ⅱa 期患者無益[30]。

一項基于監測、流行病學和結果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數據庫和上海肺科醫院研究數據的分析發現，在接受手術治療的M0期患者中，年齡、性別、T 分期、N 分期和輔助化療情況均是PSC 患者預后的影響因素，對于手術組，T3～4期、淋巴結轉移、接受術后輔助化療的患者均能獲得更多的生存獲益；交互作用分析顯示，年齡較?。ī?3 歲）和體重指數（body mass index，BMI）較高（﹥25 kg/m2）患者接受輔助化療能夠獲得更長的OS；對于未接受手術治療的M0期患者，T 分期、N 分期、輔助化療與PSC 患者的OS 密切相關；就不同PSC 病理亞型來講，巨細胞癌和梭形細胞癌患者的總生存率較低[5]。但有研究顯示，Ⅰ期患者術后接受輔助化療并不能改善OS，而Ⅱ、Ⅲ期患者術后接受輔助化療的獲益較為明顯，其5 年生存率分別從34.02%提高至47.79%、14.0%提高至28.13%[31]。Cen 等[32]對865 例PSC 患者進行分析發現，術后接受輔助化療患者的OS 和腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）更長，術后輔助化療患者的中位OS 和1、3、5 年生存率分別為36.0 個月、72.7%、49.6%、38.5%，而術后未接受輔助化療患者的中位OS 和1、3、5 年生存率分別為29 個月、63.2%、44.5%、37.6%；特別是Ⅱ、Ⅲ期亞組中，術后輔助化療可為患者帶來明顯的生存獲益，尤其是那些年齡較小、女性、組織學分級較低、腫瘤體積較大和肺葉切除術的患者接受術后輔助化療較未接受術后輔助化療的患者能獲得更多生存獲益。另有研究證實，化療（HR=0.504）是PSC 患者預后的獨立保護因素，其他保護因素還包括女性（HR=0.750）、手術（HR=0.484）；而獨立危險因素包括年齡≥65 歲（HR=1.409）、巨細胞癌（HR=1.264）、美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅲ期（HR=2.777）和Ⅳ期（HR=5.100）[3]。

目前，關于患者是否能從放療中獲益的研究較少。Chaft 等[30]納入17 例術前接受新輔助化療的PSC 患者，其中4 例術前同時行放療，結果證實，術前放化療可為患者帶來生存獲益。Liang等[33]研究發現，放療患者的2 年生存率明顯高于無特殊治療患者（9.1%vs5.4%）；對于未經手術治療的Ⅰ～Ⅲ期PSC 患者，放療能顯著提高總生存率，但手術與手術聯合放療患者的OS 無明顯差異。另有研究證實，放療或術后輔助化療是PSC 患者預后的獨立保護因素[3,5]。

目前，除手術、化療外，靶向治療和免疫治療PSC 多數為個案報道或小規模臨床病例對照研究，暫無術前免疫治療或靶向治療的報道。Chen等[24]報道1 例40 歲不吸煙ALK重排陽性女性PSC患者，給予克唑替尼250 mg 口服，結果患者獲得了很好的影像學緩解，且未出現明顯不良反應。Schrock 等[19]報道1 例54 歲ⅢB 期PSC 患者，給予放療和化療后疾病進展，基因檢測提示BRAFV600E 和TP53突變，給予維莫非尼治療，結果患者獲得近10 個月的PFS；另1 例46 歲男性，放療和化療后出現疾病進展，由于患者存在程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）高表達，給予帕博利珠單抗治療，結果患者獲得長期的臨床緩解。Kong等[34]研究納入1 例47 歲PD-L1 高表達女性PSC 患者（T4N2M0期，ⅢB 期），一線給予PD-L1 抑制劑卡瑞利珠單抗聯合表柔比星+順鉑治療，隨后給予卡瑞利珠單抗單藥治療，結果患者獲得長達20個月的部分緩解。一項研究納入18 例轉移或復發PSC患者，給予度伐利尤單抗1500 mg 和替西木單抗75 mg 治療，每4 周靜脈注射1 次，隨后給予度伐利尤單抗750 mg 治療，每2 周靜脈注射1 次，直至病情進展或出現不可耐受的毒性，結果顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為26.7%（95%CI：7.8%～55.1%），中位PFS為5.9個月（95%CI：1.1～11.9 個月），中位OS 為15.4 個月（95%CI：11.1 個月～未達到）[35]。目前臨床關于抗血管生成藥治療PSC療效的報道更少，Li 等[36]報道的1 例77 歲PSC 患者，手術治療后1 個月復發，予以吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇治療1 周后疾病進展，然后予以達卡巴嗪+順鉑聯合安羅替尼治療6 個周期后，繼續予以安羅替尼口服，PFS 已超過24 個月。

4 小結與展望

雖然PSC 的發病率較低，但由于其具有較強的侵襲性，患者的預后較差。目前，隨著基因測序的深入研究，雖然PSC 的基因測序越來越廣泛，但仍無臨床大規模的檢測數據。而PSC 治療除常規手術外，放化療也可在一定程度上為患者帶來生存獲益，但關于靶向治療和免疫治療的報道較少，未來需要更多的研究探討靶向治療和免疫治療PSC 的整體獲益情況。