達格列凈對射血分數保留心力衰竭合并2型糖尿病的應用效果

王新宇 王旺 管靖

心力衰竭是多種心臟疾患的終末階段，也是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的常見并發癥；同時，作為心力衰竭的常見危險因素，T2DM占據著不可忽略的地位。T2DM患者在持續高血糖或血糖不穩定情況下，引起炎癥反應、降低組織抗氧化能力，進而引起心肌結構、功能的改變及血管損傷，最終導致心力衰竭的發生[1]。心力衰竭具有患病率高、復發率高、病死率高等特點，給患者身心健康給來嚴重威脅，同時給家庭及社會帶來沉重負擔。2022版美國心力衰竭管理指南對心力衰竭重新分為4類，增加了射血分數改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）[2]。臨床上對于射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的治療策略已日趨成熟，包括A-B-M-S“四駕馬車”的成型及非藥物療法的持續改進。長期以來，HFpEF處于無藥可用的處境，但流行病學調查發現，HFpEF占全部心力衰竭50%以上[3]。ANKER等[4]研究使恩格列凈成為目前唯一被公認的能夠改善HFpEF患者預后的藥物。基于此，2022版美國心力衰竭管理指南推薦鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）用于HFpEF，為2a類推薦[2]。達格列凈是SGLT2i的代表藥物之一，目前研究表明，達格列凈可以明顯降低心力衰竭患者心血管死亡及再住院風險，涉及的機制主要有抑制心肌纖維化、逆轉心室重塑、改善心肌能量代謝等[5]。本研究通過前瞻性研究分析達格列凈對HFpEF合并T2DM患者的血糖、心功能的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年8月—2023年7月宿遷市中醫院心內科HFpEF合并T2DM患者80例。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]T2DM診斷標準。（2）符合《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》[7]HFpEF診斷標準。（3）患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）由于貧血、急性感染、甲功異常等原因導致的心功能不全者。（2）1型糖尿病者。（3）肝腎功能不全者。（4）惡性腫瘤者。（5）血糖控制差、酮癥酸中毒、反復低血糖者。隨機分為對照組40例，觀察組40例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

2組患者入院后根據病情，參考臨床指南，予利尿、調脂穩定斑塊、抗血小板聚集、抗凝、降低心臟前后負荷、延緩心室重塑、減少心肌氧耗等常規抗心力衰竭治療。對照組予口服二甲雙胍（華北制藥股份有限公司，國藥準字H20113492，規格：0.5 g/片）0.5 g，2次/d。觀察組予口服二甲雙胍0.5 g，2次/d+達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20170119，規格：10 mg/片）10 mg，1次/d。連續用藥3個月。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。顯效：紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）改善≥2級；有效：NYHA分級改善≥1級；無效：心功能無改善甚至加重。總有效率＝（顯效+有效）例數/總例數×100%[8]。（2）血糖指標。采用己糖激酶法測定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial 2 h blood glucose，2 hPG）（貝克曼 AU 5821）；高效液相分析柱法測定糖化血紅蛋白（glycohemoglobin，HbA1c）（伯樂 VARIANT 2 TURBO）。（3）心功能指標。采用熒光免疫層析法測定氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-ProBNP）（飛測 FS-205），采用Simpons 法測定左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVEDs）、左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、NYHA（PHILIPS-EPIQ5）。（4）藥物不良反應。包括低血壓、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗，組內不同時間點進行重復測量方差分析；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

2組一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 觀察組與對照組一般資料比較

2.2 2組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組臨床療效比較

2.3 2組治療前后血糖指標比較

治療前，2組FBG、2 hPG、HbA1c比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、3個月，2組患者FBG、2 hPG、HbA1c比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組治療前后血糖指標比較 （）

表3 觀察組與對照組治療前后血糖指標比較 （）

注：①治療前組間比較；②治療1個月組間比較；③治療3個月組間比較。

組別時間FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）對照組（n＝40）治療前9.74±3.0516.02±4.088.89±1.17治療1個月8.98±2.0012.27±2.368.25±1.24治療3個月7.09±1.6510.22±1.867.51±1.02觀察組（n＝40）治療前9.33±3.3715.19±4.488.82±1.31治療1個月7.75±2.039.91±3.017.55±1.11治療3個月5.95±1.438.63±1.956.89±1.00 t值①-0.5740.8640.567 P值①-0.5670.3900.774 t值②-2.7323.9032.670 P值②-0.008＜0.0010.009 t值③-3.3103.7282.717 P值③-＜0.001＜0.0010.008

2.4 2組治療前后心功能指標比較

治療前，2組NT-ProBNP、LVEF、LVEDd、LVEDs比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、3個月，2組NT-ProBNP、LVEF比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1、3個月，2組患者心功能比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4、表5。

表4 觀察組與對照組治療前后心功能指標比較 （）

表4 觀察組與對照組治療前后心功能指標比較 （）

注：①治療前組間比較；②治療1個月組間比較；③治療3個月組間比較。

組別時間NT-ProBNP（pg/mL）LVEF（%）LVEDd（mm）LVEDs（mm）對照組（n＝40）治療前2 654.58±1 340.3054.80±3.1563.80±6.2045.30±5.09治療1個月2 320.43±1 145.0453.75±2.7358.03±3.9744.68±4.70治療3個月1 996.70±486.2254.45±3.8355.60±4.1946.18±5.33觀察組（n＝40）治療前2 493.19±1 316.5854.05±3.0962.15±6.5246.18±6.11治療1個月1 676.57±730.5855.70±3.3157.15±4.0745.00±5.03治療3個月1 212.06±516.8656.35±3.7254.95±3.4644.93±5.16 t值①-0.5431.0761.1600.696 P值①-0.5880.2850.2500.488 t值②-2.9982.9100.9740.299 P值②-0.0040.0050.3330.766 t值③-6.9932.2510.7561.066 P值③-＜0.0010.0270.4520.290

表5 觀察組與對照組治療前后NYHA心功能分級比較（例）

2.5 藥物不良反應比較

2組患者住院及隨訪期間均未發生低血壓、低血糖、生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染等藥物不良反應。

3 討論

心力衰竭作為心血管疾病的最終結局，在危險因素控制欠佳及治療不規范的情況下，往往呈現不可逆的損害，加速終末期心力衰竭的出現，增加了患者的痛苦，也給臨床醫生及家庭均帶來重重困難[9]。HFpEF是指LVEF值＞50%且有臨床癥狀的心力衰竭，超過一半的心力衰竭患者屬于此種類型，發病率高、預后差是其主要特點[10]。T2DM和心力衰竭非常普遍，兩者都與發病率、死亡率和重大的成本負擔息息相關。T2DM和心力衰竭經常同時發生，現有證據表明，成年T2DM患者發生心力衰竭的風險是無T2DM患者的2～4倍，獨立于其他心血管危險因素，包括高血壓、高膽固醇血癥和冠心病[11]。HFpEF發病機制錯綜復雜，主要涉及左室舒張功能障礙、肺動脈壓增高、炎癥反應、內皮功能障礙及其他分子機制[12]。T2DM引起及加劇心力衰竭的機制主要是加速心肌細胞凋亡和線粒體功能障礙及心肌纖維化[13-14]。HFpEF具有多種臨床表現，左、右及全心衰竭表現均有可能存在，如氣喘、水腫、乏力等，缺乏特異性，尚無統一診斷標準。目前的治療仍是經驗性對癥治療，缺乏針對相應病理生理機制的干預方法[15]。心力衰竭的治療經過多年的臨床經驗及大規模循證醫學證據的指導下，已日趨成熟，從以前的“金三角”到現在的“四駕馬車”，藥物及非藥物療法逐漸在臨床普及。而HFpEF的治療在既往的指南中仍然存在爭議，主要以對癥處理為主，如生活方式調整、利尿劑、β受體阻滯劑等[16]。

SGLT2i不僅是新型口服降糖藥，也是安全有效的抗心力衰竭藥物，可以降低心力衰竭惡化反復入院及心源性死亡的風險，隨著此類藥物臨床試驗結果的不斷公布，SGLT2i已逐漸成為心力衰竭領域的一線用藥，納入心力衰竭治療指南[17]。達格列凈是SGLT2i代表藥物之一，已于2017年在我國正式批準上市。達格列凈主要是通過促進糖分從尿液排出及抑制腎小管對糖分的重吸收以達到控制血糖的效果。研究顯示，達格列凈可以促進Na+隨尿液排出，降低其對心肌造成的不利影響，改善患者心力衰竭癥狀，此外，還能通過滲透性利尿作用減少心臟血容量，有效減輕患者心臟前后負荷，進而改善心室重塑現象[18]。本研究結果顯示，達格列凈可以明顯減低患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平，提高心功能，與劉姍姍[19]等研究結果一致。此文的研究結果為心力衰竭管理指南中HFpEF的標準治療制定提供了借鑒內容。

綜上所述，達格列凈治療射血分數保留的心力衰竭合并2型糖尿病的臨床療效確切，明顯降低血糖水平，改善心功能，具有良好安全性。