頭頸部鱗癌的研究趨勢及新進展

張洪瑞，蘇本香，龐艷，孫月茹

呼倫貝爾職業技術學院口腔教研室，內蒙古呼倫貝爾 021000

頭頸部鱗癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）是一組起源于口腔、咽、喉的鱗狀上皮細胞的異質性腫瘤，當前其發病率逐年增加，且病死率一直居高不下[1]。頭頸部鱗癌起源于口腔黏膜、咽部、喉部黏膜上皮細胞，逐漸發展成為頭頸部鱗癌，開始是上皮細胞增生，發展成為輕中重度不典型增生、原位癌，最終形成侵襲性癌[2]。頭頸部鱗癌危險因素包括吸煙、酗酒及環境污染、人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）感染、EB病毒（Epstein-barr Virus, EBV）感染，并且一些危險因素也具有地理、文化、習慣的流行特征[3]。隨著現代醫學的發展，頭頸部鱗癌的發生機制得到了有效闡述，通過控制細胞增殖和轉移的治療方法可以改善治療效果，而已使用免疫檢查點抑制劑的惡性腫瘤免疫治療取得了重要突破[4]。本文具體綜述了頭頸部鱗癌的研究趨勢及新進展，希望為明確頭頸部鱗癌的發生機制與治療藥物選擇提供參考。現報道如下。

1 頭頸部鱗癌的流行病學狀況

頭頸部鱗癌在全球范圍內有較高的發病率及病死率，全世界每年有超過50萬人罹患頭頸部鱗癌，病死率也一直居高不下。調查顯示，HPV與EBV的持續性感染分別是口咽癌和鼻咽癌的高危因素，HPV陽性的頭頸部鱗癌男性是女性的3～6倍，沒接種HPV疫苗的人群罹患HPV的概率更高[5]。在亞太地區，尤其是東南亞及中國的南方省份的大量使用檳榔或檳榔嚼塊，可促進口腔癌的發生。并且頭頸部鱗癌與嗜煙酒等高危行為有關，煙酒的協同作用，可共同促進癌癥的形成。環境中的污染物對頭頸部鱗癌的發病率的影響呈現地區特征，有調查顯示基因的多態性增加患癌風險，包括細胞毒性T淋巴細胞、白細胞介素-10（Interleukin 10, IL-10）、細胞色素及谷胱甘肽S轉移酶的多態性[6]。其他危險因素包括老齡化、生理功能減退、口腔衛生差及缺乏蔬菜飲食等，同時代謝致癌物質的能力及免疫力低下均可導致頭頸部鱗癌。

2 頭頸部鱗癌的形成機制

當前頭頸部鱗癌危險因素的變化在一定程度上改變了患者的人口特征以及疾病的預后，特別是吸煙相關的頭頸部鱗癌發病率下降，而HPV相關頭頸部鱗癌發病率上升。傳統的頭頸部鱗癌的臨床治療是根據臨床分期和原發部位的不同而進行針對性選擇，局限性或早期頭頸部鱗癌患者通常只通過手術或放療進行治療，但是對于晚期頭頸部鱗癌患者，多采用放化療治療[7]。

發生于消化系統及肺部的腫瘤需要考慮第二原發性腫瘤的形成，又稱為多原發癌，同時或先后發生≥2個相互獨立的原發性惡性腫瘤，同時多原發癌或異時多原發癌有著非常高的發病率，多原發癌經常是致命的。正常成人干細胞或祖細胞在外部因素的作用下轉變為癌癥干細胞，其中只有大約1.0%～3.0%的細胞有能力產生腫瘤[8]。有研究認為，在致癌因素的長期作用下，上消化道或上呼吸道組織內細胞基因發生異常改變，進而導致整個區域內轉癌的危險性升高[9]。并且在腫瘤干細胞的分子生物標記物中，CD44、CD133、乙醛脫氫酶1（Aldehyde Dehydrogenas 1, ALDH1）的表達與頭頸部鱗癌中腫瘤細胞的自我更新、局部侵襲及遠處轉移有關。并且頭頸部鱗癌的腫瘤干細胞標志物OCT3、OCT4及SOX2、NANOG表達的水平顯著升高，與腫瘤的分級也存在相關性[10]。

HPV陽性與HPV陰性的基因表達、基因變異及免疫狀況也存在差異，HPV陽性的頭頸部鱗癌具有獨特的生物特性。HPV感染最常發生在口咽部，少數發生在頭頸部其他解剖部位。HPV16是引起頭頸部鱗癌的主要類型，HPV18、HPV31、HPV33、HPV52僅在少數患者中被檢測到[11]。HPV基因組由7個早基因和2個晚基因構成，L1和L2基因編碼病毒衣殼蛋白，而E1-E5基因編碼的蛋白，主要參與病毒基因組的復制和翻譯，E6和E7是宿主致癌性轉變的關鍵。E6與細胞內泛素化蛋白結合形成復合體，促進腫瘤抑制物P53的降解。與HPV陰性的頭頸部鱗癌相比，編碼P53的基因經常被刪除或變異，這種基因很少在HPV陽性的患者中發生變化，因為P53的消除是由于E6的活動。E6可能具有其他轉化活性促進P53的降解，而這些功能沒有得到很好的闡明。E7蛋白與細胞周期調節因子RB1緊密結合，促進蛋白酶對RB1的降解，釋放E2F家族轉錄因子，被釋放出來的E2F蛋白加速細胞周期。E7也與其他的細胞周期調節蛋白接觸，并影響其表達水平和細胞活性，同時E7干擾RB1的功能導致反饋性下降P16INK4A，檢測P16INK4A的表達可以用來分級HPV陽性的頭頸部鱗癌。

隨著醫學技術的發展，當前分子標志物得到了廣泛應用，其可用于預測頭頸部鱗癌的進展、預后生存率，提示干預的靶點和預測藥物治療的反應。特別是頭頸部鱗癌的基因不穩定，染色體的缺失或增加，正常頭頸部上皮黏膜進展成為異常增生時9p21發生丟失。9p21區域包括腫瘤抑制基因TSGs、CDKN2A和生長素響應因子（Auxin Response Factors, ARF）基因。從細胞增生到異常增生3p21和17p13缺失，從異常增生到原位癌11q13、13q21、14q32缺失，而在侵襲性癌中可以觀察到6p、8、4q27和10q23的缺失[12]。人類癌癥數據庫研究顯示頭頸部鱗癌HPV陰性CDKN2A和TP53表現出高頻度變異，而HPV陽性表現出TRAF3和E2F的擴增。有研究顯示，染色質的異常提示頭頸部鱗癌多基因的變化是轉化成侵襲性癌所必需的，但是頭頸部鱗癌的形成是嚴格依賴于這些序列的暫時改變還是共同積累的結果，還需要進一步分析[13]。

3 頭頸部鱗癌的分子靶向治療進展

目前頭頸部鱗癌的綜合治療包括手術治療、抗癌藥物治療和放射治療。其中藥物治療發展迅速，順鉑是治療頭頸部鱗癌的主要的藥物，20世紀70年代順鉑類藥物應用于頭頸部鱗癌的治療以來，各種類型的細胞毒性藥物應用于癌癥治療[14]。順鉑和5-氟尿嘧啶聯合化療成為治療頭頸部鱗癌的標準治療方案，多西紫杉醇與鉑類藥物聯合治療局部進展期頭頸部鱗癌反應率達到50.0%以上。同時抗表皮生長因子受體抗體的西妥昔單抗，免疫檢查點分子抑制劑納武單抗及帕博利珠單抗已被批準應用于口腔鱗癌。除此之外，抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen-4, CTLA-4）的抗體，易普利姆瑪以及阿維魯單抗和阿特珠單抗也已應用于臨床[15]。具體如下。

3.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體靶向藥物，用于治療有遠處轉移的大腸癌、伴遠處轉移的非小細胞肺癌和頭頸部鱗癌。90.0%以上的惡性腫瘤患者表皮生長因子受體高表達，當表皮生長因子或轉化生長因子-α與受體相結合后形成二聚物。細胞內的酪氨酸激酶區域磷酸化，進一步激活下游的Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt信號通路，從而促進腫瘤的增殖和遠處轉移[16]。西妥昔單抗獲批用于頭頸部鱗癌的分子靶向治療的一線用藥，不過對于RAS基因變異的病例，西妥昔單抗的應用無效。當前無預測西妥昔單抗治療頭頸部鱗癌效果的生物標志物，有研究證實與rash的表達有關，rash高表達總生存率要高于低表達患者[17]。Rash作為西妥昔單抗的不良反應標志，未來可以成為預測西妥昔單抗治療效果的分子標志物，有研究發現西妥昔單抗治療復發/遠處轉移的頭頸部鱗癌的治療反應率和疾病控制率Rash高表達組要遠高于Rash無表達組（P＜0.05）。有研究顯示順鉑聯合放療及西妥昔單抗聯合放療是治療局部進展期腫瘤的最佳方案，提出順鉑聯合放療在局部控制率及總生存率方面優于西妥昔單抗聯合放療方案，在用藥后出現的不良反應，順鉑聯合放療與西妥昔單抗聯合放療相比較沒有明顯優勢[18]。

3.2 免疫檢查點分子抑制劑

當免疫系統的免疫監視功能被抑制的時候，頭頸部鱗癌逐漸形成，淋巴細胞絕對計數、NK細胞功能的降低以及抗原呈遞細胞的抗原呈遞功能降低、腫瘤浸潤淋巴細胞功能降低，調節T淋巴細胞功能增強，由于病毒感染引起的T細胞免疫逃逸[19]。目前臨床治療復發/遠處轉移頭頸部鱗癌的免疫檢查點分子抑制劑是抗PD-1的抗體-納武單抗和帕博利珠單抗。有學者選擇頭頸部鱗癌復發或遠處轉移、6個月內用包括順鉑在內的多種藥物治療后復發或者是病情惡化病例，顯示納武單抗的總生存率顯著延長，而且納武單抗在癥狀緩解及維持生存質量等負方面有明顯優勢[20]。帕博利珠單抗最開始用來檢測腫瘤組織中程序性死亡受體配體1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1, PD-L1）的表達水平，如陽性聯合分數（Combined Positive Score,CPS）≥20%，帕博利珠單抗聯合西妥昔單抗生存率明顯高于帕博利珠單抗。但是CPS提出是由受訓的病理醫生提出的，尚沒有統一的評判標準，未來希望用計算機圖像分析工具，使評判標準標準化。還有學者研究顯示，對于接受過鉑類為基礎的化療且未接受免疫治療的患者，納武利尤單抗與帕博利珠單抗是重要的方案。還有研究顯示對于具有低CPS表達的復發性或轉移性不能手術的頭頸部鱗癌，帕博利珠單抗并不比標準西妥昔單抗、鉑類和5-氟尿嘧啶聯合治療更有效[21]。因此，對于CPS低表達的患者，西妥昔單抗聯合鉑類、5-氟尿嘧啶的治療方案依然具有重要價值。有研究顯示，免疫治療對進展期腫瘤的反應率相對較低，對病情穩定的病例反應率較高，對腫瘤的抑制是持久的，可有效延長患者的生存時間[22]。當使用免疫檢查點分子抑制劑治療時，就要密切關注免疫相關的不良反應，受累的器官包括消化道、肺、肝、皮膚和內分泌器官。盡管患者的不良反應表現各不相同，但平均5～15周出現不良反應，為此要積極進行預防管理[23-24]。

3.3 貝伐珠單抗

隨著醫學技術的發展，抗血管生成治療已成為多種惡性腫瘤的標準治療方法，其中就包括頭頸部鱗癌等[25]。其中在抗血管生成藥中，貝伐珠單抗是一種有效的血管內皮細胞分裂抑制劑，可以促進樹突狀細胞成熟，在抑制腫瘤免疫逃逸過程中發揮了重要作用[26]。有學者對頭頸部鱗癌患者采用貝伐珠單抗聯合培美曲塞治療，結果顯示其治療效果與鉑類、5-氟尿嘧啶和西妥昔單抗的標準方案相當，且有很好的安全性[27]。抗血管生成藥物目前未被美國食品和藥物管理局批準用于治療頭頸部鱗癌，抗血管生成治療在頭頸部鱗癌中的應用仍有待進一步探索。

4 結論

關于頭頸部鱗癌的流行病學在過去50年發生了巨大變化，吸煙相關的頭頸部鱗癌發病率下降，而HPV相關頭頸部鱗癌發病率上升。找到新的免疫抑制點，進行多個靶點的聯合治療，提高治療療效，減少不良反應是未來頭頸部鱗癌治療需要解決的主要方向。