與臨床精準診斷需求相適應的心血管核醫學發展方向

方緯

中國醫學科學院阜外醫院核醫學科，北京 100037

通信作者：方緯，Email：nuclearfw@126.com

核素顯像是心血管疾病診療應用的重要的影像技術之一，其在功能評價方面的優勢使之成為心血管病診療路徑中不可替代的診斷技術。盡管由于多方面的原因，目前在我國實際進行心血管核素顯像檢查的患者數量還遠低于歐美發達國家，但隨著我國核醫學的發展，以及臨床醫師對于核醫學技術優勢認識的不斷加深，近年來臨床對心血管核素顯像的需求正在不斷增長，未來將有巨大的發展空間。另一方面，心血管診療新技術發展迅速，對精準診斷的需求更加迫切，在對功能性影像學更倚重的同時，也提出了更高的技術要求。包括核素顯像在內的功能性影像學的發展必須與之相適應，不斷迭代升級，實現新技術的轉化應用，從而滿足臨床需求。

目前，我國應用最多的心血管核素顯像技術仍然是心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI），主要是用于冠心病心肌缺血的診斷，從而指導治療和評估療效。冠心病是我國最常見、多發的心血管疾病之一，根據《中國心血管健康與疾病報告2022》統計，我國城市居民冠心病病死率為126.91/10 萬，農村為135.88/10 萬，近十幾年來仍在持續上升[1]。發展更精準的診斷技術，建立更優化的診療路徑，仍然是目前冠心病診療領域所面臨的突出問題。近年來，冠心病介入治療在適應證的選擇上有了明顯的轉變，不再僅僅依賴于冠脈造影提示的解剖結構的血管狹窄程度，而越來越重視心肌血流功能定量指標的變化。近年發布的國內外冠心病診療指南都明確指出了充分的心肌缺血證據對于介入治療選擇的決定性意義[2-3]。但對于治療決策而言，僅僅定性診斷心肌缺血已不能滿足臨床需要，更為精準的心肌血流定量指標已必不可少。《新英格蘭醫學雜志》[4]和《美國心臟雜志》[5]發表的幾項重要的臨床研究都推薦將血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）作為介入治療選擇的量化指標，并逐漸被臨床指南所接受。但是，由于FFR 測定是有創的方法，因此，無創性的基于MPI 的心肌血流定量技術越來越受到重視，傳統的核素MPI從定性診斷向定量診斷的轉變已成為臨床的必然要求。

相對于其他無創性影像技術，核素MPI 在心肌血流定量方面的應用更加成熟，利用PET 測定心肌血流量和冠脈血流儲備被公認是最為準確的方法，但由于PET 顯像藥物制備成本較高，因此難以普及推廣。SPECT 心肌血流定量技術近年來取得重大進展，動態采集技術和物理校正技術的完善是SPECT 心肌血流定量得以實現的關鍵，國內還研發了SPECT 心肌血流定量分析軟件MyoflowQ，并已經上市，進一步推動了這一新技術的應用和推廣。國內外近期的臨床研究已證實了SPECT 心肌血流定量技術在心肌缺血診斷的靈敏度方面明顯優于傳統的MPI 定性診斷技術，主要的優勢在于克服了冠脈多支病變“均衡性缺血”造成的假陰性，以及提高了臨界狹窄病變輕度缺血的診斷準確率[6]；同時，SPECT 測定的心肌血流量和冠脈血流儲備絕對值與PET 的測定值相比差異無統計學意義[7]。

但是，目前SPECT 心肌血流定量檢測仍然存在著技術“瓶頸”。一方面是顯像藥物仍不理想，目前臨床應用的仍然是上世紀90 年代國內的仿制藥物99Tcm-MIBI，以及在國外已應用長達25 年之久，近期才進入中國市場的99Tcm-tetrofosmin。這兩種藥物雖然有較穩定的心肌攝取，能夠形成較清晰的心肌血流圖像，但由于心肌對藥物的首次攝取率相對較低，導致心肌攝取與心肌血流量僅在十分有限的范圍內呈線性相關，從而必須進行復雜的校正才能相對準確地測定實際心肌血流量。但是，由于系統誤差在校正過程中會被放大，所以對測量準確率的要求很高；因此，另一方面，SPECT 顯像設備的靈敏度也相應地需要進一步提高。未來適應臨床需求的SPECT 心肌血流定量技術的主要發展方向將是具有較高心肌首次攝取率，心肌攝取與心肌血流量呈現更好的線性關系，且心肌內藥物分布在較長的時間內保持穩定的新型顯像藥物，以及配備高靈敏度探測器的適于動態采集的新型顯像設備。從目前國內的最新研究看，在新型顯像藥物和顯像設備兩方面都可望取得較大進展，這將使我國在這一核醫學領域實現技術突破。

在臨床應用方面，由于SPECT 心肌血流定量技術能夠檢測冠脈血流儲備，因此普遍認為對于心肌缺血伴非阻塞性冠脈疾病的診斷具有獨特的價值，國內不少研究初步探討了這方面的技術優勢，但目前還缺乏高級別的臨床研究證據，特別是與有創性“金標準”的直接對比研究。另一方面，對于缺血伴非阻塞性冠脈疾病的研究基本上集中在冠脈微血管功能障礙，而對于冠脈血管痙攣的診斷研究極少，結合乙酰膽堿試驗或冷加壓試驗的SPECT MPI 及心肌血流定量也將是未來重要的應用方向。

另一項常用的心血管核素顯像技術是18F-FDG PET心肌代謝顯像，主要用于冠心病心功能不全患者心肌活力的檢測，特別是冬眠心肌的檢測。一般認為，如果患者存在一定數量的冬眠心肌，接受心臟搭橋手術進行充分的血運重建后，冬眠心肌的功能有可能恢復，心功能可能得到改善；而如果冬眠心肌較少，以梗死心肌為主，即使接受搭橋手術，心功能也難以恢復，而患者還要承擔手術風險，得不償失。因此，18F-FDG PET 心肌代謝顯像對于血運重建治療的決策有重要的意義。多項前瞻性隊列研究證實了18F-FDG PET 檢測冬眠心肌對于預測血運重建后心室功能恢復以及預后改善的臨床價值[8]，在以往的臨床指南中都進行了Ⅰ類推薦[9]。但近期的兩項大規模隨機對照研究PARR2（PET 及冠脈再生血管化治療后恢復的研究）和STICH（缺血性心力衰竭外科治療的研究）的結果卻有所不同[10-11]。兩項研究均沒有發現通過心肌活力的檢測能夠使患者長期預后獲益，這一結果也導致了國外指南推薦等級的下調[12]。如何看待上述研究結果產生的原因呢？雖然有所爭議，但也逐步形成較為一致的看法，一方面，盡管PARR2 和STICH 兩項研究影響較大，但同時也都存在著明顯的局限性。PARR2研究中并不是所有的患者都按照18F-FDG PET 的結果指導治療，而STICH 研究中心肌活力的檢測沒有使用18F-FDG PET，而是使用準確率相對較低的SPECT 或超聲心動圖，這些都可能對結果產生顯著的影響。另一方面，對于冠心病心功能不全患者，影響預后的因素也較為復雜，除冬眠心肌之外的其他因素，如心肌缺血和心肌梗死的范圍、心室重構的程度、腎功能不全等，都有可能對預后產生影響。因此，還需要更多更嚴謹的臨床研究證據，進一步闡明心肌活力檢測的臨床價值。未來的研究可能結合其他影像技術，如心臟MRI 對心肌瘢痕的評估等，18F-FDG PET 在心肌活力檢測方面的優勢才可能充分地發揮出來，才能建立更為優化的診療路徑，使治療決策更加精準。

此外，還有一些心血管核素顯像技術已經初步開始應用于臨床，如心臟神經顯像、心肌淀粉樣變顯像、動脈斑塊顯像、心臟結節病顯像等，進一步拓展了心血管核素顯像的應用領域，顯示了較好的應用前景。但作為新技術仍然需要進一步適應臨床需求，提高技術的實用性。在未來的研究方向上，還需要解決以下問題。一是需要進一步闡明顯像原理與疾病診斷和評估的關系，從而更好地確定顯像的適應證和臨床意義。雖然核素顯像藥物及顯像原理通常針對特異性的靶點，但顯像靶點在疾病的發生發展過程中的臨床意義是否具有特異性，還需要更多的研究進一步闡明，如心臟神經顯像顯示的心臟交感神經支配功能的變化，18F-NaF 動脈斑塊顯像顯示的微鈣化等，其最理想的臨床應用仍在不斷深入探討中。二是需要建立更合理的定量化的評價指標，如對于99Tcm-焦磷酸鹽心肌淀粉樣變顯像和心臟神經顯像，目前診斷都是基于平面顯像的半定量指標，斷層顯像能夠明顯提高診斷的準確率，但需要建立新的斷層顯像定量指標作為診斷依據。三是需要提高顯像技術的實用性，建立簡便高效的檢查方法，特別是應用制備簡便、成本低廉的顯像藥物，如心臟神經顯像常用的顯像藥物123I-間碘芐胍和11C-羥基麻黃堿均制備困難，難以普及應用，需要研發更為實用的新型顯像藥物。針對上述問題，這些核素顯像新技術還需要不斷地優化，建立更為完善的技術規范，同時要開展有針對性的臨床研究，確定其在診療路徑中的作用。

綜上所述，核素MPI 和心肌代謝顯像仍將是最常用的心血管核素顯像技術，今后需要緊密適應臨床精準診療的更高要求，實現技術的更新發展以及更為合理的臨床應用，在診療路徑中繼續發揮不可替代的作用。同時，更多的核素顯像新技術將會應用于心血管疾病的診斷和治療，經過不斷實踐和完善，最終實現臨床轉化，推動心血管核醫學的發展，使更多患者受益。

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