鹽酸洛美沙星滴耳液的質量分析與評價

曾紅霞 楊盈 周玉平 王建 周霞 朱坤丹 張鳳妹 鄭金琪

摘要：目的 評價國內不同企業生產的鹽酸洛美沙星滴耳液的質量現狀。方法 采用法定標準結合探索性研究對111批抽驗樣品進行綜合評價，包括雜質分析、抑菌劑、輔料相容性、包裝材料、抑菌效力和處方合規性方面，綜合評價國內產品質量及現行質量標準對產品質量的可控性。結果 法定檢驗結果顯示，111批鹽酸洛美沙星滴耳液合格率為100%。但現行法定標準中的有關物質方法重現性、雜質分離和檢出能力差，且抑菌劑測定方法未涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類。探索性研究結果顯示，本品的雜質水平主要與處方工藝有關，不同企業的雜質檢出情況差異明顯。國內廠家的處方和輔料與原研差異較大，光降解雜質含量與處方中有機物含量呈顯著負相關。不同企業包裝材料的遮光作用存在明顯差異。一家廠家的抑菌效力測定結果達《中國藥典》2020年版抑菌效力判斷B標準，未達A標準。111批次抽樣抑菌劑、EDTA和乙醇含量均與處方量一致。結論 目前國產鹽酸洛美沙星滴耳液總體質量較好；現行標準需要進一步提高；本品處方工藝差別對質量影響很大，且與原研差異大，建議盡快開展質量與療效一致性評價。

關鍵詞：鹽酸洛美沙星滴耳液；質量評價；評價性抽驗；一致性評價；雜質分析

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Quality analysis and evaluation of lomefloxacin hydrochloride ear drops

Zeng Hongxia1， 2， Yang Ying2， Zhou Yuping3， Wang Jian1， Zhou Xia1，?Zhu Kundan1， Zhang Fengmei1， and Zheng Jinqi1

（1? Zhejiang Institute of Food and Drug Control， Key Laboratory of Key Technologies for Generic Drug Evaluation， Zhejiang Key Laboratory of Quality Control of Drug Contact Materials， Zhejiang Provincial Key Laboratory of Drug Contact Materials， Hangzhou 310052; 2? China Jiliang University， Hangzhou 310018; 3 Zhejiang University of Technology， Hangzhou 310014）

Abstract Objective This study evaluated the quality status of lomefloxacin hydrochloride ear drops produced by different domestic manufacturers. Methods A comprehensive evaluation of 111 batches of samples was carried out using legal specifications combined with exploratory research， including impurity analysis， bacteriostatic agents， excipient compatibility， packaging materials， bacteriostatic efficacy and formulation compliance. The quality of domestic products and the controllability of current specifications were comprehensively evaluated. Results The statutory determination results showed that the qualification rate of 111 batches of lomefloxacin hydrochloride ear drops was 100%. However， the reproducibility， impurity separation， and detection ability of the related substance methods in the current specifications were poor， and the bacteriostatic agent determination method did not cover the types used in the products. The exploratory research results showed that the impurity level of the products was mainly related to the formulation process， and the impurity detection situations varied significantly among different manufacturers. There were significant differences between the formulation and excipients of domestic manufacturers and the original drugs， and there was a significant negative correlation between the content of photodegradation impurities and the organic content in their formulation. There were significant differences in the shading effect of packaging materials from different manufacturers. The results of the bacteriostatic efficacy determination of one manufacturer reached the B standard for the judgment in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia but did not meet the A standard. The levels of bacteriostatic agents， EDTA and ethanol in 111 batches were consistent with the prescribed amount. Conclusion The overall quality of domestically produced lomefloxacin hydrochloride ear drops was good at present. The current specification should be further improved. The difference in formulation process of the products had a significant impact on their quality， and they differed greatly from the original drugs， so it was recommended to conduct quality and efficacy consistency evaluations as soon as possible.

Key words Lomefloxacin hydrochloride ear drops; Quality evaluation; Evaluative testing; Consistency evaluation; Impurities analysis

洛美沙星（lomefloxacin）是日本北陸公司研制的含雙氟原子的新型第三代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥， 通過抑制細菌的DNA螺旋酶起到殺菌作用[1-3]。日本千壽制藥株式會社首先對鹽酸洛美沙星滴耳液進行了研究，于1994年12月上市，國內北京銀建藥業有限公司于2005年7月8日最早獲得批準文號。適用于敏感菌所致的中耳炎、外耳道炎和鼓膜炎[4-5]，不良反應為中耳痛及瘙癢感[6-8]。《中國藥典》（ChP）收載了鹽酸洛美沙星、鹽酸洛美沙星片和鹽酸洛美沙星膠囊，未收載鹽酸洛美沙星滴耳液，美國藥典（USP）、英國藥典（BP）、歐洲藥典（EP）和日本藥局方（JP）均未收載該品種。

鹽酸洛美沙星滴耳液是2022年國家藥品抽檢品種，抽檢共涉及6家企業111批次，樣品涵蓋全國25個省級行政區，其中95批來自經營單位，8批來自使用單位，8批來自生產企業。本文基于現行法定標準WS1-（X-034）-2002Z-2016對111批次抽檢樣品進行全項檢驗，針對發現的有關物質、輔料相容性等問題，開展探索性研究工作，對本品的質量狀況進行客觀評價分析。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

LC-20AD 高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、1260 高效液相色譜儀（美國Agilent公司）、LC/MS-IT-TOF高分辨液質聯用儀（日本Shimadzu公司）、SHH-101GD穩定性試驗光照箱（重慶市永生實驗儀器廠）、7890A氣相色譜儀（美國Agilent公司）、XPE205電子分析天平（瑞士Mettler公司）、Milli-Q?超純水系統（美國密理博公司）、MLS-3781高壓蒸汽滅菌器（日本Panasonic公司）、HFsafe-1200生物安全柜（上海力申科學儀器有限公司）、SF450滅菌箱（德國Memmert公司）、IF450恒溫培養箱（德國Memmert公司）、ICP55低溫培養箱（德國Memmert公司）、HTY-601集菌儀（浙江泰林生物技術股份有限公司）、FC502薄膜過濾器（浙江泰林生物技術股份有限公司）

1.2 色譜柱

Kromasil 100-5 C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；GL science inertsil ODS-3V柱（4.6 mm×250 mm，? ? ?5 μm）；Diamonsil-C18柱 （250 mm×4.6 mm， 5 μm）；Inertsustain C18柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；YMC-Pack ODS-AQ柱（4.6 mm×150 mm， 5 mm）；DB-624毛細管柱（0.53 mm×30 m， 3 μm）。

1.3 試藥

洛美沙星（含量：90.4%，批號：201603）、硫柳汞鈉（含量：94.6%，批號：135050-201401）、羥苯甲酯（含量：99.9%，批號：100278-201906）、羥苯乙酯（含量：100.0%，批號：100847-202105）、羥苯丙酯（含：99.9%，批號：100444-202005）、羥苯丁酯（含量：100%，批號：110792-200503）、苯扎溴銨（含量：每1 mL含苯扎溴銨10.2 mg，批號：135051-202002）、苯扎氯銨（含量：每1 mL含苯扎氯銨12.50 mg，批號：100549-202106）、苯甲酸鈉（含量：99.8%，批號：100433-202103）、三氯叔丁醇（含量：94.7%，批號：100492-202104）均購自中國食品藥品檢定研究院；EDTA-2Na（含量：90.2%，批號：R13090）購自USP；ICH/USP 1類和2類元素標準溶液（Agilent，含V：10 mg/mL；Co：5 mg/mL；Ni：20 mg/mL；Cd：2 mg/mL，批號：0010325187）；ICH/USP元素混合標準溶液（Agilent，含Cu：300 mg/mL；Cr：1100 mg/mL； Ba：700 mg/mL，批號：0103425613）；內標標準溶液（Agilent，含Sc：10 mg/mL、Ge：5 mg/mL、In：5 mg/mL、Bi：5 mg/mL，批號：0122073316）；鋁單元素標準溶液（編號：BW 30019-1000-NC-50，含量：1000 μg/mL，批號：B1912146）、鎂單元素標準溶液（編號：GBW（E） 080126，含量：1000 μg/mL，批號：21012）、鐵單元素標準溶液（編號：GBW（E） 083185，含量：1000 μg/mL，批號：B1912125）、鋅單元素標準溶液（編號：GSB 04-1761-2004，含量：1000 μg/mL，批號：20A0003-6）、錳單元素標準溶液（編號：GSB 04-1736-2004，含量：1000 μg/mL，批號：201025-2）均購自中國計量科學研究院。

超純水由Millipore純水儀制備；色譜級乙腈、甲醇、乙醇和正丙醇均購自德國Merck公司；色譜級甲酸銨購自美國Sigma公司；優級甲酸購自德國Merck公司；色譜級磷酸購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；分析級戊烷磺酸鈉、磷酸二氫銨、四丁基氯化銨、醋酸鈉和硫酸鐵、硝酸均購自國藥集團化學試劑有限公司；分析級鹽酸購自北京化學試劑研究所。

鹽酸洛美沙星滴耳液均為2022年國家藥品抽檢樣品，共計111批次，涉及6家生產廠家（A、B、C、D、E和F廠家），規格為5 mL：15 mg；8 mL：24 mg； 10 mL：30 mg；原研樣品為日本千壽制藥株式會社（批號：A051）生產，規格為5 mL：15 mg。

1.4 菌株和培養基

金黃色葡萄球菌[CMCC（B）26003]、銅綠假單胞菌[CMCC（B）10104]、白念珠菌[CMCC（F）98001]和黑曲霉[CMCC（F） 98003]均購自中國食品藥品檢定研究院；胰酪大豆胨瓊脂培養基（批號：1105565）、沙氏葡萄糖瓊脂培養基（批號：1107925）、胰酪大豆胨液體培養基（批號：1090975）和沙氏葡萄糖液體培養基（批號：1102045）均購自廣東環凱微生物科技有限公司；pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液（批號：220704）購自南通凱恒生物科技發展有限公司。

2 方法

2.1 法定檢驗

按照國家藥品標準WS1-（X-034）-2002Z-2016對111批鹽酸洛美沙星滴耳液進行檢驗。主要項目包括性狀、鑒別、pH值、顏色、有關物質、裝量差異和含量測定等。

2.2 探索性研究

2.2.1 有關物質分析

采用國家藥品標準WS1-（X-034）-2002Z-2016有關物質方法對所有企業樣品的有關物質進行考察。

色譜條件：Kromasil 100-5 C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流動相A為戊烷磺酸鈉溶液（取戊烷磺酸鈉 1.5 g，磷酸二氫銨3.5 g，加水950 mL使溶解，用磷酸調節pH值至3.0，用水稀釋至1000 mL），流動相B為甲醇，按表1進行線性梯度洗脫；檢測波長為287 nm；流速為1.2 mL/min，進樣體積20 μL。

2.2.2 元素雜質分析

按照通則0412電感耦合等離子體質譜法（中國藥典2020年版）使用電感耦合等離子體質譜儀（ICP-MS）對鹽酸洛美沙星滴耳液中金屬元素的含量進行測定。試驗前用調諧液調整儀器各項指標，使儀器各項指標達到測定要求后編輯測定方法，用直接進樣法在有機加氧模式下測定空白溶液、標準品溶液、供試品溶液，分別測定同位素24Mg、27Al、45Sc、51V、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、63Cu、66Zn、73Ge、111Cd、115In、137Ba和209Bi的濃度（ng/mL）：其中以45Sc為內標，測定4Mg、27Al、51V、52Cr、55Mn、56Fe；以73Ge為內標，測定59Co、60Ni、63Cu、66Zn；以137Ba為內標，測定73Ge、111Cd、115In和209Bi。洛美沙星滴耳液中元素雜質含量（ng/mL）=測得濃度（ng/mL）×10（稀釋倍數）。

2.2.3 抑菌劑測定

采用HPLC法同時測定硫柳汞、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯扎溴銨、苯甲酸鈉、苯扎氯銨和三氯叔丁醇等9種抑菌劑的含量。

供試品溶液制備：精密量取供試品2 mL，置10 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

系統適用性溶液制備：精密稱取硫柳汞鈉、苯甲酸鈉對照品，分別用水稀釋制成每1 mL中約含0.2和0.4 mg的溶液作為各貯備液；精密稱取羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯對照品，分別用甲醇稀釋制成每1 mL中均約含0.4 mg的溶液作為各貯備液；精密量取苯扎氯銨、苯扎溴銨對照品各約1 mL，分別置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為各貯備液；精密稱取三氯叔丁醇對照品，用甲醇稀釋制成每1 mL中約含6 mg的溶液，作為三氯叔丁醇貯備液；精密量取上述各貯備液適量，用甲醇稀釋制成每1 mL中約含硫柳汞和苯甲酸鈉均約為40 μg，羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯均約為20 μg，苯扎溴銨和苯扎氯銨均約為50 μg，三氯叔丁醇約為0.6 mg的混合對照品溶液。

色譜條件：ZORBAX RX C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流動相A為1%三乙胺溶液（用磷酸調節pH值至3.0），流動相B為甲醇，梯度洗脫（表2）；柱溫為35 ℃，檢測波長為214 nm，進樣量為20 μL。

2.2.4 包裝材料合理性評價

分別取6家企業鹽酸洛美沙星滴耳液，除去紙盒外包裝，帶內包裝在4500 Lx光照度下分別放置5、10和30 d；另一份將內容物轉移至透明的容量瓶中，不帶內包裝經紫外光照射10 d。采用現行法定檢驗標準HPLC法，測定不同包裝材料的鹽酸洛美沙星滴耳液中光降解雜質的含量，探索包裝材料對光降解雜質的影響。

2.2.5 輔料相容性研究

取鹽酸洛美沙星原料藥0.15 g，精密稱定，置50 mL量瓶，加入不同體積的甘油、丙二醇及乙醇混勻后用水稀釋至刻度，搖勻，在紫外光下照射10 d，采用現行法定檢驗標準HPLC法測定光降解雜質的含量，探索輔料對鹽酸洛美沙星滴耳液光降解雜質的影響。

2.2.6 抑菌效力評價

按《中國藥典》2020年版通則1121“抑菌效力檢查法”測定。取各批次鹽酸洛美沙星滴耳液樣品至滅菌管中，分別接種菌液并避光貯存，同時設置不含樣品僅加菌液的稀釋劑對照組，在規定時間分別取相應管中的供試品，采用經驗證的計數方法（取供試品原液1 mL，加至100 mL pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液中，搖勻，薄膜過濾，每膜用上述緩沖液500 mL分次沖洗，濾過，抽干，取出濾膜貼至相應瓊脂平板培養）進行活菌計數，評價其抑菌效力。

2.2.7 處方合規性評價

EDTA-2Na的篩查：采用HPLC法測定鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na的含量。

色譜條件：YMC-Pack ODS-AQ 柱（4.6 mm×150 mm， 5 mm）；流動相A為四丁基氯化銨的醋酸鹽緩沖液（取四丁基氯化銨4.8 g和醋酸鈉8 g，加水1980 mL溶解，用冰醋酸調節pH至4.0，用水稀釋至2000 mL，搖勻），流動相B為乙腈-流動相A（6：4），梯度洗脫（表3）；柱溫為35 ℃；檢測波長為350 nm；進樣量為20 mL。

乙醇量的測定：按《中國藥典》2020年版四部通則0711-乙醇量測定法，采用第一法-氣相色譜法（毛細管柱法）對鹽酸洛美沙星滴耳液中乙醇量進行測定。

氣相條件：采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細管柱；初始溫度40 ℃，維持2 min，以3 ℃/min的速率升溫至65 ℃，再以25 ℃/min的速率升溫至200 ℃，維持10 min；進樣口溫度為200 ℃；檢測器（FID）溫度為220 ℃；載氣為氮氣，流速為1.5 mL/min；采用頂空分流進樣，分流比為1：1，進樣量為1.0 mL；頂空瓶平衡溫度為85 ℃，平衡時間為20 min。

3 結果與討論

3.1 法定標準檢驗

按照現行法定標準檢驗，抽樣111批鹽酸洛美沙星滴耳液合格率為100%，但同一家企業不同批次間有關物質數據離散度大，其中E廠家有2批最大單雜接近限度，異常高于其他批次，提示質量不穩定，可能其處方工藝存在缺陷。此外，發現有兩家企業的部分產品未執行現行法定質量標準，提示監管方面存在漏洞。

現行法定質量標準有關物質方法的重現性、雜質分離和檢出能力差，抑菌劑測定方法未涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類，提示現行標準需要修訂。

3.2 探索性研究結果

3.2.1 有關物質

對不同企業產品的有關物質檢驗數據進行統計分析：最大單個雜質和雜質總量的數據離散度大，不服從正態分布（Kolmogorov-Smirnov結果Sig.值均為0＜0.05）。最大單個雜質圖和雜質總量頻數分布圖及各生產企業箱式圖見圖1。比較不同企業產品批間均一性：A廠家>D廠家>F廠家>C廠家>B廠家>

E廠家，其中E廠家兩次被抽檢于不同地區（吉林省、內蒙古）的210702批次雜質總量達0.6%，最大單個雜質0.4%，異常高出其他批次（雜質總量最高0.2%，最大單個雜質最高0.1%），提示E廠家生產工藝穩定性差，產品質量差異大。同時發現，采用已作廢標準（WS1-（X-034）-2002Z）控制產品質量的產品，雜質的含量明顯高于按現行標準（WS1-（X-034）-2002Z-2016）進行質量控制的產品。

3.2.2 元素雜質分析

采用ICP-MS法測定6個廠家各3批樣品中的12種元素雜質的含量。方法驗證表明，各金屬元素在相應的濃度范圍內均具有良好的線性關系（r≥0.9993），加標回收率均在88.82%～111.48%之間，RSD均小于0.55%（n=6）。國際人用藥品技術要求協調理事會（ICH）Q3D根據元素雜質的毒性和來源將其分為4個級別（1、2A、2B和3），并根據不同的給藥途徑（口服、注射和吸入）給出不同的限量[9-10]。檢查發現鹽酸洛美沙星滴耳液中的諸金屬元素均符合規定，提示其由包裝材料及生產中引入有害元素雜質的風險較小。

3.2.3 抑菌劑分析

基于文獻和現有的標準方法，優化建立了新的抑菌劑分析測定方法，使其涵蓋中國藥典及WS1-（X-034）-2002Z-2016標準中涉及的全部9種抑菌劑。典型的系統適用性圖譜見圖2。

按建立的方法，對全國抽檢的6家企業111批鹽酸洛美沙星滴耳液和1批原研進行了篩查，結果表明，原研含有苯扎氯銨為20.6 μg/mL，國內6家企業僅F廠家含有三氯叔丁醇，結果見表4。

3.2.4 包裝材料合理性評價

比較帶有內包裝和不帶內包裝的藥品經光照射后的光降解雜質含量：不帶內包裝的E廠家和D廠家產品經光照射后光降解雜質含量接近；有內包裝保護的D廠家產品光照30 d后光降解產物（1.09%）＞E廠家（0.60%）產品，D廠家包裝材料的透光率（34.20%）遠高于E廠家（1.79%），提示包裝材料是影響不同生產企業產品光穩定性的重要因素之一。

對比B廠家和A廠家的產品：B廠家不帶內包裝的內容物光降解雜質含量（14.06%）大于A廠家（5.48%），提示其對光的穩定性較差；而有內包裝保護光照30 d的產品的B廠家的光降解產物（0.71%）與 A廠家的光降解產物（0.74%）相近；其中B廠家包裝材料的透光率（0.07%）遠小于A廠家（18.68%）。該結果不僅一步說明包裝材料對產品光穩定性的重要性，還提示藥物處方是影響光穩定性的另一重要因素。

3.2.5 輔料相容性研究

參照鹽酸洛美沙星滴耳液處方，設計鹽酸洛美沙星原料藥與不同輔料（甘油、乙醇、丙二醇）與不同量混合的系列組合，最終用水稀釋至50 mL，比較其在紫外光下光照10 d后光降解雜質的變化（表5）。結果表明，隨著甘油和乙醇濃度的增加，氯代雜質和光降解總雜質含量顯著減少。

采用SPSS統計軟件對實驗結果進行相關性分析，結果顯示氯代雜質及光降解總雜質含量與甘油和乙醇的量均呈顯著負相關（相關系數為-1.000），甘油、丙二醇和乙醇可以明顯提高其光穩定性，降低鹽酸洛美沙星滴耳液的光降解反應。

3.2.6 抑菌效力評價

按《中國藥典》2020年版<1121>抑菌效力檢查法，評估7個廠家的鹽酸洛美沙星滴耳液的抑菌效力，其中5個廠家的產品達到A標準；原研（CEOLIA）和B廠家的產品對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的抑制作用可以達到A標準，但對黑曲霉的抑制作用僅能達到B標準。

3.2.7 處方合規性評價

新建立了分析鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na的HPLC方法。方法驗證表明方法的專屬性、線性及范圍、檢測限及定量限、準確度、精密度（重復性）均滿足鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na含量的測定要求。對111批鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na含量進行了測定，其含量與處方加入量基本一致。

采用氣相色譜法對鹽酸洛美沙星滴耳液中的乙醇量進行了測定。111批次鹽酸洛美沙星滴耳液中乙醇量與處方加入量基本一致。6家廠家產品中的乙醇量依次為：0（F廠家和原研）、12.7%（B廠家）、20.3%（D廠家）、25.0%（A廠家）、29.4%（E廠家）和31.2%（C廠家）。

4 結論

本次國家評價性抽驗采用前期調研、文獻檢索、法定標準檢驗結合探索性研究的方式，對鹽酸洛美沙星滴耳液的質量現狀進行了分析與評價。111批次樣品按法定標準檢驗合格率100%，本品質量狀況總體情況較好。

本品現行標準中的有關物質方法存在一定的缺陷：可檢出雜質少，雜質分離較差，未對結構明確、毒性較大雜質進行控制。此外，現行標準的抑菌劑測定方法未能涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類。

探索性研究發現，國內鹽酸洛美沙星滴耳液在有關物質、抑菌效力檢查、包裝材料等方面存在差異，本品的處方工藝與原研產品存在較大差異，盡快開展質量與療效一致性評價是提高本品質量的關鍵。

參 考 文 獻

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作者簡介：曾紅霞，女，生于1988年，博士，主管藥師，主要從事藥品質量研究工作，E-mail： 827522948@qq.com

*通信作者，E-mail： zjq@zjyj.org.cn

第一作者：曾紅霞，2019年畢業于浙江工業大學藥物化學專業，獲理學博士學位，主管藥師，2014年7月至今就職于浙江省食品藥品檢驗研究院化學藥品檢驗所，中國計量大學碩士生導師，主持或參與國家藥品抽驗工作共5項，主持或參與省藥監局課題共3項，主持或參與藥典會課題共4項，多次參加國家標準物質協作標定工作，發表論文10余篇。

通信作者：鄭金琪，2004年畢業于沈陽藥科大學藥學院藥物制劑專業，獲理學碩士學位，主任藥師，浙江省食品藥品檢驗研究院化學藥品檢驗研究所所長，國家藥品監督管理局仿制藥評價關鍵技術重點實驗室副主任，浙江工業大學碩士生導師，國家食品藥品審核查驗中心GCP檢查員，浙江省藥學會藥物分析專業委員會委員主持完成20多個中國藥典標準提高工作、20多個國家標準物質協作標定工作，主持省部級科研項目5項，參編著作11本，發表論文60多篇，獲國家發明專利2項。