放療聯合PD-1抑制劑及酪氨酸激酶抑制劑治療MSS型結直腸癌肝轉移療效及安全性

丁宇軒 郭瀝濘 沈佳怡 王麗君，2

1南京醫科大學附屬腫瘤醫院 （南京 210009）；2南京醫科大學附屬腫瘤醫院，江蘇省腫瘤醫院放療科，江蘇省腫瘤防治研究所 （南京 210009）

結直腸癌（colorectal cancer， CRC）是全球范圍內排名第三常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關的第二大致死原因［1］。近10年，我國結直腸癌新發和死亡病例均約占全球的30%，帶來巨大的經濟健康負擔［2］。遠處轉移是患者死亡的主要原因之一，其中肝臟是結直腸癌最容易通過血行轉移的靶器官，結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CCLM）患者如果能接受完全切除術，5 年生存率在30% ～ 57%［3］。然而，大約有80% ～ 90%的患者的腫瘤病灶無法切除，這部分患者的5 年生存率不足5%［4］。近年來研究者發現，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs），例如程序死亡受體-1（programmed death receptor-1， PD-1）抑制劑，在高度微衛星不穩定（high micro-satellite instability， MSI-H）型或錯配修復缺陷（mismatch repair defects， dMMR）型患者的疾病控制率方面有出色表現，然而對于95%的微衛星穩定（microsatellite stable， MSS）型或錯配修復正常（mismatch repair proficient， pMMR）的患者，免疫治療效果并不理想，可能原因是該型患者腫瘤突變減少以及免疫抑制途徑增加。如何增強MSS 型患者免疫治療效果，是臨床研究的熱點問題。研究發現，放療可以導致炎癥細胞因子級聯反應和免疫效應細胞激活，增強樹突狀細胞攝取處理腫瘤抗原，并激活CD8+T 淋巴細胞［5-6］。另外，小分子酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）除了抗血管生成作用外，還可以通過調節巨噬細胞極化、抑制免疫抑制分子表達等機制，重新編程腫瘤免疫微環境［7］。但是目前三者聯合治療效果，在多項治療進展的晚期MSS 型CCLM 患者中沒有得到實踐，療效尚不可知。基于此，本項回顧性研究擬分析真實世界下放療聯合免疫檢查點抑制劑及TKI 的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經江蘇省腫瘤醫院倫理委員會批準（倫理批號2023-046），患者或其家屬簽署了知情同意書。收集2021年4月至2023年8月在江蘇省腫瘤醫院收治的MSS 型轉移性結直腸癌患者25 例，其中觀察組12 例，對照組13 例。觀察組使用放療聯合PD-1 抑制劑及TKI，對照組單獨使用TKI 藥物。入組標準：（1）年齡18 ～ 75 歲；（2）經病理證實為CCLM，伴或不伴其他臟器轉移；（3）經PCR 檢測或免疫組化檢測MMR 的蛋白表達，或者二代測序法（NGS）證實是MSS 型；（4）既往接受過至少兩線標準治療方案后病情進展；（5）影像學明確有至少一個可測量病灶；（6）有足夠的器官功能能夠耐受放療（包括：白細胞數≥ 2.5 × 109·L-1，血小板 ＞ 50 × 109·L-1，膽紅素不超過正常上限的1.5 倍；肝功能谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶不超過正常上限的2.5 倍；腎功能肌酐不超過正常上限的1.5 倍）；（7）美國東部腫瘤協作組體能狀態（Eastern Collaborative Oncology Group Performance Status， ECOG PS）評分≤ 3分，預期壽命≥ 3個月。排除標準：（1）最近5 年有其他惡性疾病史者；（2）患者對PD-1 抑制劑及TKI 藥物過敏；（3）患者有自身免疫性疾病；（4）有嚴重器官功能障礙或嚴重活動性感染；（5）治療6 個月內患有心肌梗死、嚴重或不穩定性心絞痛、NYHA 2 級以上新功能不全、充血性心力衰竭、腦血管意外；（6）影像學及血液學檢查資料缺失。

1.2 治療方案 觀察組采用放療聯合PD-1 抑制劑及TKI，對照組單獨使用TKI 類藥物。

1.2.1 放療 針對不同部位的轉移瘤，采取合適的定位方式，依據CT、MRI 確定靶區范圍。觀察組7 例采用SBRT 技術，單次放療劑量在4 ～6 Gy 之間，總放療次數為7 ～ 10 次。另外5 例采用IMRT 技術時單次劑量為1.8 ～ 2.3 Gy，放療總次數12 ～ 28 次，放療處方劑量根據病灶位置適當調整。

圖1 患者的入組流程圖Fig.1 Flow diagram of study cohort selection.

1.2.2 PD-1 抑制劑及TKI 藥物 PD-1 抑制劑包括替雷麗珠單抗200 mg/信迪利單抗200 mg/賽帕利單抗240 mg/帕博麗珠單抗200 mg，第1天，每3周重復，納武利尤單抗注射液240 mg，第1 天，每2 周重復。TKI 藥物包括呋喹替尼3 ～ 5 mg 和瑞戈非尼120 mg，每天吃藥1次，口服2周停1周，每3周為1個給藥周期。直至病情進展或毒性不可耐受。

1.3 數據收集及隨訪 通過醫院的電子病歷系統收集患者的基線及治療后的血液學和影像學檢查結果。利用門診或電話的方式對患者進行隨訪，獲得患者的生存情況及不良反應。本研究的最后一次隨訪時間為2023 年12 月20 日。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效觀察 治療前進行CT 或MRI 檢查，治療后每2 個周期復查1 次。根據RECIST1.1 標準進行療效評估，將患者分為完全緩解（complete response， CR）、部分緩解（partial response， PR）、穩定（stable disease， SD）和疾病進展（progressive disease， PD）［8］。CR 需要病灶消失并保持4 周以上；所有目標病灶最大徑之和減少30%并持續4 周以上為PR；SD 指病灶介于PR 與PD 之間；PD 是指出現新病灶或最大徑之和增加20%。（CR+PR+SD）/總例數×100%=疾病控制率（disease control rate，DCR）。記錄無進展生存時間（progression-free survival， PFS），定義為從治療開始到疾病進展或任何原因死亡時間。

1.4.2 不良反應 根據美國國立癌癥研究所通用毒性標準4.0 版進行不良反應評估，包括放療相關不良反應（皮膚黏膜損傷、骨髓抑制等）、PD-1 抑制劑相關不良反應（甲狀腺功能改變、免疫相關性肺炎、肝炎、皮膚反應等）、TKI 的不良反應（皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、高血壓、血尿、肝腎功能損害、消化道潰瘍或出血等）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行數據分析。分類變量用數量和百分比表示，用Fisher精確概率檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank 檢驗進行生存分析。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 收集的25 例MSS 型CCLM 患者的基線資料見表1，其中男17 例，女8 例，所有患者的中位年齡為58 歲。觀察組12 例患者中有3 例分別使用替雷麗珠單抗、納武力尤單抗和賽帕利單抗，2 例使用特瑞普利單抗，3 例使用帕博麗珠單抗，4 例使用信迪利單抗。觀察組中2 例TKI 采用瑞戈非尼，其余為呋喹替尼。一共放療15 個部位，其中肝臟照射次數最多，共5 次，其余為肺、淋巴結及軟組織。對照組有5例使用瑞戈非尼，其余患者使用呋喹替尼。兩組患者基線資料差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups例（%）

2.2 兩組治療效果 兩組治療的有效率差異無統計學意義（P＞ 0.05），觀察組的疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組治療有效率與疾病控制率分析Tab.2 Analysis of treatment efficiency and disease control rate in two groups 例（%）

2.3 生存曲線 對照組的中位PFS 為5 個月，觀察組的中位PFS 為4 個月，對照組長于觀察組，但差異無統計學意義（χ2= 3.378，P= 0.066），見圖2。

圖2 兩組患者中位PFS Kaplan Meier 曲線Fig.2 Kaplan-Meier curves of progression-free survival in two groups

2.4 治療相關不良反應 兩組患者治療過程中的不良反應多為1 ～ 2 級，主要包括骨髓抑制、肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉、甲狀腺功能異常、皮疹、低鈣血癥等。≥ 3 級不良反應少見，主要為骨髓抑制和肝功能異常。所有患者經過治療后均好轉，治療過程中未出現4 級不良反應和死亡事件。兩組不良反應發生差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組治療相關不良反應對比Tab.3 Comparison of treatment-related adverse effects between the two groups例（%）

3 討論

肝臟是結直腸癌最容易通過血行轉移的靶器官，大約20%的患者一經診斷就已經合并肝轉移，另有15% ～ 25%的患者在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移［9-10］。已有研究表明對于dMMR/MSI-H 的患者，免疫檢查點抑制劑無論在轉化治療中提高疾病控制率和轉化率，還是在姑息治療的二線治療中控制病情進展都有出色的效果。但是對于95%的屬于pMMR/MSS的患者，免疫檢查點抑制劑效果并不理想，分析原因可能由于pMMR/MSS CCLM 患者缺乏強烈的腫瘤免疫性抗原激活免疫細胞，以及抗原呈遞機制存在缺陷。因此，如何提高PD-1 抑制劑在MSS 型結直腸癌患者中的治療效果，是目前研究的熱點。

呋喹替尼和瑞戈非尼是TKI，Ⅲ期臨床試驗CONCUR 和FRESCO 研究分別證實了瑞戈非尼和呋喹替尼在三線結直腸癌的治療效果［11-12］。目前在一些動物實驗中，人們發現TKI 與PD-1 抑制劑聯用可以起到正反饋的促進作用，大大促進免疫治療效果［13］。可能的機制包括抗血管生成藥物改善血管的結構和功能，調節腫瘤微環境，有利于組織灌注以及免疫細胞浸潤。另一方面，PD-L1通過激活T 淋巴細胞分泌IFN-γ，反過來減輕局部缺氧，促進腫瘤血管正常化［14-15］。這種相輔相成的作用在多項臨床研究中也初步得到證實，ZHANG等［16］的單臂回顧性研究顯示，聯合使用呋喹替尼和PD-1 抑制劑治療mCRC 的總緩解率為11.8%，疾病控制率為70.0%，中位PFS為5.4個月。日本的REGONIVO 研究首次顯示瑞戈非尼聯合納武利尤單抗有令人鼓舞的療效，24例pMMR/MSS mCRC 患者的客觀反應率（ORR）為33%，mPFS 為7.9 個月，然而后續分析提示肝轉移是患者對治療無反應的重要因素［17］。如何進一步提高CCLM 人群的生存率，臨床需要繼續調整治療策略。

以往人們認為放療作為局部治療手段，其通過介導DNA 損傷阻止有絲分裂及誘導凋亡殺傷腫瘤。但近期越來越多的研究發現，放療可以大大增強免疫治療效果，一方面死亡的腫瘤細胞釋放雙鏈DNA 和核糖核酸（ribonucleic acid， RNA），激活干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes， STING）信號通路，從而募集樹突狀細胞、誘導CD8+T細胞［18］。另一方面，放療上調癌細胞表面MHC-I分子的表達，從而增強抗原遞呈細胞對腫瘤的識別。輻射還可以改變腫瘤細胞周圍微環境，包括骨髓來源的細胞和淋巴細胞的功能和數量以及細胞因子的水平，重新編程和調整腫瘤微環境的免疫狀態［19-21］。在許多臨床前研究中，放療和免疫檢查點抑制劑聯合運用還可以使遠處病灶消退，產生“遠隔效應”。臨床研究也在不斷證實放免聯合的優秀治療效果，一項單臂、Ⅰ期臨床研究證實了放免聯合治療4 期膠質瘤患者的有效性及安全性［22］。KEYNOTE-001 研究發現，免疫治療前接受過放療的NSCLC 患者的PFS 和OS 都優于僅接受免疫治療的患者［23］。同樣有研究（NCT04109755、NCT04017455、NCT03104439）證實，放免聯合對于MSS 型轉移性結腸癌是有效的。

研究結果表明聯合治療人群的疾病控制率要優于單獨治療的患者（P＜ 0.05），在生存時間方面，單獨治療人群PFS 長于聯合治療，但是差異無統計學意義。另外兩組的不良反應差異無統計學意義，增加了治療不會導致更多的不良反應。

綜上所述，該聯合治療可以使得MSS 型CCLM患者生存獲益，且不增加治療風險。該研究屬于小樣本的回顧性研究，患者使用的PD-1 抑制劑、放療方法并不統一，但這不能否定該聯合治療的潛在前景，另外，我們沒有對聯合治療獲益人群進行進一步分析，未來需要更多研究探討該聯合治療的可能預測指標。

【Author contributions】DING Yuxuan performed the conceptualization and wrote the article. GUO Lining had the acquisition and formal analysis. SHEN Jiayi recorded data and follows up with patients. WANG Lijun revised the manuscript critically for important intellectual content.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.