電針調控痛情緒相關神經遞質研究進展

段思雨,鄭 潔

陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046

疼痛是與實際或潛在組織損傷相關的不愉快的感覺和情感情緒體驗[1]。痛情緒屬于疼痛的情感維度,是疼痛引起的情緒和情感體驗,包括厭惡、恐懼、焦慮及抑郁等由傷害性刺激或非傷害性刺激所引發的負性情緒[2]。全球約有30%以上的人受到慢性疼痛的影響,慢性疼痛患者往往伴有焦慮、抑郁等負性情緒,與抑郁癥共病率高達30%[3]。負性情緒可加重疼痛程度,疼痛進一步強化負性情緒,二者相互影響形成惡性循環。因此,在疼痛的治療中需要重視痛情緒的緩解[4]。

電針具有安全、有效與副作用小等優勢,電針鎮痛的療效已廣被證實及認可[5]。電針鎮痛具有多維性,對痛感覺和痛情緒均有緩解作用,但是作用路徑有所不同[6]。研究發現,多種神經遞質參與了痛情緒的發生,其通過突觸傳遞影響神經元的興奮性,導致相關神經環路功能異常,充當了疼痛誘發負性情緒信息傳遞的信使[7];電針可調控相關腦區或神經環路中神經遞質的釋放及其受體的表達發揮緩解痛情緒的作用。對痛情緒相關神經遞質及電針的調控作用進行綜述如下。

1 多巴胺與電針調控

多巴胺(Dopamine,DA)是單胺類神經遞質,由DA能神經元合成、釋放,主要通過激活DA受體發揮作用。DA受體(DARs)是代謝型G蛋白偶聯受體,包括兩個不同的類別:D1類DARS(D1R和D5R)興奮型神經遞質和D2類DARS(D2R、D3R和D4R)抑制型神經遞質,D1R和D2R在腦區廣泛表達,D3R主要分布在邊緣系統[8]。腦區主要存在著4條DA能通路,分別是黑質-紋狀體、中腦-邊緣、中腦-皮質和結節-漏斗通路,其中中腦-邊緣系統DA能通路,與調節疼痛感知以及疼痛引起的焦慮和抑郁有關[9]。來自中腦邊緣通路的腹側被蓋區(Ventral tegmental area,VTA)的多巴胺能輸入至參與支配和執行情感、動機功能的大腦區域包括前額葉皮層(Prefrontal cortex,PFC)、伏隔核(Nucleus accumbens,NAc)和杏仁核[10]。VTA的DA能神經元投射至NAc,構成了中腦邊緣DA獎賞回路的關鍵,獎賞系統中,緩解疼痛被視為獎賞行為,即產生與疼痛相反的愉快積極的心理生理感受[11],研究發現慢性疼痛和抑郁癥可能會引起中腦邊緣獎賞回路中多巴胺能神經傳遞抑制,表明緩解疼痛的獎勵作用與激活中腦多巴胺神經元,誘導NAc中釋放多巴胺有關[12]。VTA-中央杏仁核(Camygdala,CeA)也屬于獎賞通路的一部分,參與傷害感受和痛情緒的調節,研究發現激活該通路對疼痛及痛情緒的緩解作用可能與抑制杏仁核中的D2R有關[13]。另有研究發現,在基底外側杏仁核(Basolateral amygdala,BLA腦區),D1R也參與痛情緒調節過程[14]。可見,DA能獎賞系統在疼痛及痛情緒的發生與緩解過程中發揮了重要作用。

張雪慧[15]研究發現,對神經病理性疼痛小鼠“足三里”“陽陵泉”穴位電針刺激后,小鼠杏仁核中D1R、D2R及D4R蛋白的表達量顯著上調,其機械痛敏和負性情緒(焦慮和抑郁)反應得到改善,表明電針多維鎮痛的效果可能與調控杏仁核中DA受體系統相關。另有研究認為電針緩解神經病理性疼痛負性情緒的機制與其對不同亞型多巴胺受體的特異性調節作用有關,即可能通過與其上調BLA腦區的D1R或者下調D2R實現[14]。此外,張玉[16]研究顯示,電針干預可誘導神經病理性疼痛大鼠腹內側PFC腦區c-Fos陽性細胞表達增加,提示電針可以激活獎賞關鍵腦區-腹內側PFC的錐體神經元發揮抑制小鼠焦慮樣行為的作用。綜上,電針改善痛情緒的作用機制可能與調節獎賞系統相關腦區DA受體的表達或者激活DA能神經元密切相關。

2 谷氨酸與電針調控

谷氨酸(Glutamicacid,Glu)是興奮性氨基酸類神經遞質,廣泛存在于中樞神經系統,由突觸前神經元合成、儲存與釋放,通過作用于突觸后膜及膠質細胞上的受體,發揮調節情緒及相應行為的作用[7]。Glu受體分為介導快信號傳導的離子型受體和介導慢信號傳導的代謝型受體(Metabotropic glutamate receptors,mGluR),其中離子型受體主要包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso-xazole-propionic acid receptor,AMPAR)和紅藻氨酸受體(Kainate receptor,KAR)[17]。慢性疼痛和焦慮的患者中樞神經系統會發生突觸可塑性變化,其中皮質突觸的變化與疼痛感知和情緒有關[18]。Glu可以調節突觸可塑性,主要表現為長時程增強(Long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(Long-term depression,LTD)[17-19]。研究發現,神經損傷和相關焦慮可激活前皮質扣帶回(Anterior cingulate cortex,ACC)腦區中興奮性突觸傳遞的前LTP和后LTP,其中突觸前LTP由KAR介導,與疼痛的焦慮成分有關,突觸后LTP由NMDAR激活、AMPAR功能增加表達,與疼痛的情感成分有關[17],并且發現這兩種形式的LTP共存于ACC腦區可能是慢性疼痛與焦慮相互作用的突觸機制[20]。杏仁核是參與編碼焦慮、抑郁等情緒的腦區,神經性病理性疼痛同時伴有厭惡和抑郁樣癥狀大鼠的CeA 、BLA突觸處LTD增強,AMPAR能通過消除LTD的增強來緩解神經病理性疼痛及厭惡、抑郁癥狀[19]。此外,激活前扣帶回皮層吻側部(Rostral anterior cingulate cortex,rACC)-丘腦回路中的Glu能神經元可以介導疼痛引起的焦慮[21]。由上可知,突觸可塑性相關Glu受體與Glu能神經元在疼痛及痛情緒的發生與緩解過程中扮演重要角色。

李琪等[22]對神經病理性疼痛大鼠的“百會”“陽陵泉”兩個穴位給予電針刺激后,發現大鼠的焦慮和抑郁樣行為得到改善,并且其海馬體的NMDAR 1型(NR1)亞基磷酸化恢復下降,表明電針對神經病理性疼痛大鼠抑郁和焦慮樣行為的緩解作用與調節海馬體中NR1的磷酸化有關。NMDA的其他受體亞基也被證明與電針調控痛情緒的機制有關,黃鴻宇等[23]對慢性疼痛合并抑郁模型小鼠的“足三里”進行電針治療,發現在強制游泳測試時其不動性減少、曠場測試時其在中心區的停留時間增加,這是其慢性疼痛合并抑郁癥狀進一步減緩的表現,對其前額葉皮層(Prefrontal cortex,PFC)、海馬體和下丘腦的腦組織進行檢測,發現與NMDA磷酸化控制的潛在下游信號傳導機制有關的鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ型α亞型和磷酸化NR1、pNR2B及NR2B等受體水平升高,表明EA治療慢性疼痛合并抑郁可能通過上調PFC,海馬和下丘腦中的NMDA信號通路來實現。另有研究認為電針緩解神經病理性疼痛及負性情緒的作用機制與AMPAR有關,即通過上調杏仁核中AMPAR亞基A1達到緩解痛情緒的作用[24]。此外,在相關腦區的神經環路上,沈祖等[21]發現電針可通過抑制rACC-丘腦回路中的Glu能神經元來達到緩解疼痛和焦慮樣行為;劉會[25]發現前額皮層腹側(IL)-VTA神經環路是獎賞調節的重要通路,電針治療可以激活此條通路,引起疼痛獎賞效應,即緩解疼痛及其相關負面情緒,通過免疫組化技術檢測,發現電針介入后IL和NAc腦區c-fos和VGluT2表達明顯增多,表明針刺鎮痛產生的獎賞效應與激活興奮性谷氨酸能神經元有關。綜上,電針改善痛情緒的作用機制可能與調節海馬體、杏仁核等腦區內突觸可塑性相關Glu受體和抑制Glu能神經元密切相關。

3 γ-氨基丁酸與電針調控

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)屬于抑制性氨基酸,由谷氨酸脫羧形成,在中樞神經系統廣泛分布,通過與GABAA、GABAB和GABAC共3類受體結合發揮作用[26]。GABAA為配體門控CL-受體通道,對突觸后神經元有抑制作用,GABAB為G蛋白偶聯受體,介導突觸前、后兩種抑制效應,GABAA、GABAB與焦慮和抑郁等負性情緒有關[27]。GABA在抑制腦神經元活動方面發揮重要作用,其合成不足會誘發神經元的過度激活,導致神經元興奮性增加[28]。ACC錐體神經元的興奮性直接影響慢性疼痛相關焦慮的出現,激活GABA能神經元會增強ACC中抑制性突觸前傳遞,降低ACC 錐體神經元的興奮性,從而緩解慢性疼痛及焦慮癥狀[29]。小清蛋白(Parvalbumin,PV)是GABA中間神經元的一種亞型,近來發現,慢性炎性病大鼠的疼痛與焦慮行為可能與ACC腦區PV的激活密切相關[30]。杏仁核神經元興奮也與疼痛及負面情緒的發生有關,激活GABA能神經元可抑制杏仁核神經元的興奮性達到緩解疼痛和相關焦慮情緒的作用[31]。此外,動物實驗發現杏仁核中GABAA受體參與了神經病理性疼痛大鼠痛行為及痛情緒的發生[27]。以上表明,GABA受體及GABA能神經元在疼痛及痛情緒的形成和緩解過程中發揮重要作用。

端木程琳[32]發現,對神經病理性疼痛伴負性情感大鼠的“足三里”“陽陵泉”進行電針刺激后,大鼠杏仁核腦區GABAA受體亞型、GABAB受體亞型的基因與蛋白表達增加,大鼠疼痛的感覺與情感成分均得到改善,表明電針調控痛情緒的機制可能與其上調杏仁核中GABAA和GABAB受體基因及蛋白表達水平有關。部分學者認為電針緩解痛情緒的機制與GABA能神經元部分亞型有關,即電針可以通過激活ACC中的PV中間神經元來改善慢性炎癥性疼痛相關的焦慮[30];林俊言等[33]發現電針干預可以增加慢性炎性痛大鼠海馬CA1、CA3和DG區神經肽Y(NPY)陽性細胞(GABA能神經元亞型)的表達,同時改善大鼠的疼痛和焦慮樣行為,表明電針可能通過激活NPY發揮緩解痛情緒的作用。另有研究發現電針對痛情緒的緩解作用通過調控多個神經遞質實現,馮秀梅[34]對神經性疼痛伴負性情緒大鼠足三里和陽陵泉進行重復電針刺激后,發現治療后杏仁核內NR2A、NR2B受體mRNA下調,GABAa和GABAc受體mRNA的表達上調,大鼠的疼痛和負性情緒明顯減緩。因此,電針緩解痛情緒的作用機制可能與雙向調控興奮性Glu和抑制性GABA有關。綜上,電針改善痛情緒的作用機制與調控ACC、杏仁核等腦區的GABA受體和激活GABA能神經元有關。

4 5-羥色胺與電針調控

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)起源于中縫背核(Dorsal raphe nucleus,DRN),是中樞神經系統分泌的重要神經遞質,通過與不同類型受體(包括5-HT1～5-HT7家族)結合發揮調節作用。已證實與疼痛有關的5-HT受體有5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT7受體,其中5-HT1A是疼痛綜合征和抑郁癥等神經精神與神經疾病的研究靶點[35]。5-HT系統參與疼痛的下行調節通路,與疼痛引起的焦慮、抑郁等情緒有關[35]。大多數慢性偏頭痛大鼠出現的抑郁和焦慮等行為與其腦區5-HT和DA水平顯著下降有關[36],下降原因可能與神經病理性疼痛引起5-HT神經傳遞的適應不良,導致自發活躍的DRN中 5-HT神經元的放電降低有關[37]。DRN的5-HT直接上行投射到CeA中生長抑素(Somatostatin,SOM)中間神經元(GABA能中間神經元的一種亞型),5-HT1受體亞型5-HT1ARs活化后可激活DRN→SOM CeA神經環路,減輕慢性疼痛小鼠的抑郁樣行為[38]。此外,5-HT也廣泛存在于腦腸軸內,腦腸軸通過調控5-HT分泌、代謝來維持其平衡,在慢性內臟痛伴有焦慮模型,發現出現疼痛伴焦慮癥狀與腦腸軸內5-HT失調有關,5-HT紊亂一方面引起外周效應器官出現疼痛或者不適感,這種感覺經迷走神經上傳至中樞神經系統,另一方面引起中樞神經系統5-HT水平異常,這可能是出現疼痛伴焦慮不安的重要原因[39]。以上研究表明,5-HT受體及5-HT能神經元在疼痛及痛情緒的發生與緩解過程中發揮了重要作用。

李榮俊[40]發現電針刺激慢性偏頭痛伴抑郁大鼠的百會穴、合谷穴后,大鼠下丘腦、海馬腦區的5-HT含量增加,與5-HT代謝有關單胺氧化酶含量減少,其疼痛及抑郁癥狀得到改善,表明電針緩解痛情緒的機制可能通過調節腦內5-HT的生成和代謝,增加5-HT含量有關。還有研究認為電針對痛情緒的緩解機制與ACC和脊髓的5-HT系統有關,即電針通過增加ACC和脊髓中5-HT的水平達到緩解痛情緒的效果[41]。在另一種慢性內臟痛模型大鼠的實驗中發現,其海馬腦區5-HT水平異常升高,結腸組織中的5-HT水平異常降低,即腦腸軸5-HT水平失調,大鼠會出現慢性內臟痛伴隨心理情緒異常,對大鼠的“百會”“足三里”進行電針干預后,其海馬腦區5-HT降低,結腸組織的5-HT升高,并且疼痛癥狀與焦慮狀態也得到改善,表明電針可能通過調節腦腸軸中紊亂的5-HT水平,恢復其相對平衡進而達到緩解疼痛和焦慮的效果[39]。此外,吳媛媛等[42]發現,對健康大鼠使用2 Hz和100 Hz電針刺激,能分別誘導海馬和DRN中5-HT含量提高,產生鎮痛和抗抑郁作用,表明電針對疼痛共病抑郁相關性疾病的干預機制與上調中樞內5-HT有關,且電針頻率的不同會對其緩解痛情緒的效果產生重要影響。綜上,在多個慢性疼痛伴情緒異常的模型中,均發現ACC、海馬等與情緒有關的腦區中5-HT水平異常,電針介入治療后可以有效緩解癥狀,證明電針對痛情緒的改善作用可能與調控腦內多個區域的5-HT水平使其恢復至正常有關。

5 內源性阿片肽與電針調控

內源性阿片肽(Endogeneous opioid peptide,EOP)是指體內具有阿片樣作用的多肽物質,屬于中樞神經遞質,是研究最多的先天性鎮痛系統之一。目前已知的EOP大致分為3類:腦啡肽(Enkephalin,ENK)、內啡肽(Endorphin,EP)和強啡肽(Dynorphin,DYN),通過阿片類受體介導的信號傳導參與多種生理功能,阿片受體屬于跨膜G蛋白偶聯受體家族,分為μ(MOPR)、κ(KOPR)和δ(DOPR),其中腦啡肽作用于δ受體,內啡肽對μ、δ受體均有較強選擇性,強啡肽對K受體選擇性強,阿片受體在中樞神經系統廣泛表達,在ACC、丘腦等與痛覺傳導以及與情緒和行為有關的腦區均有發現[43]。腦啡肽和強啡肽可從傳入性抑制興奮性神經遞質,從而降低疼痛感,激活DOR 、KOR可抑制中腦邊緣獎賞通路的NAc中DA能神經末梢釋放DA,從而誘發情緒障礙,損害獎賞動機行為,引發慢性疼痛和負性情緒[44];阻斷KORs可以降低CeA傳出神經元的興奮性,減緩神經病理性疼痛以及痛情緒[45]。阿片受體能夠抑制各類谷氨酸受體向錐體神經元的釋放,rACC阿片受體活化后可下調NMDA受體亞基的磷酸化,從而抑制NMDA電流,降低rACC錐體神經元興奮性,緩解疼痛的負性情緒[46-48]。由上可知,內源性阿片肽及其受體在疼痛及痛情緒發生與緩解過程中起到了重要作用。

代潔瓊[46]對神經病理性疼痛大鼠進行電針干預后發現,rACC腦區 κ-阿片受體表達水平顯著增高,NMDA受體2型亞基NR2A/NR2B和NR1磷酸化水平顯著降低,并且大鼠的痛情緒得到緩解,表明電針可以激活 rACC 腦區κ-阿片受體,使其下調 NR1/NR2A/NR2B 磷酸化水平,控制rACC 神經元放電頻率增強,從而緩解痛情緒。其他相關研究發現,rACC腦區的μ-阿片受體和δ-阿片受體也參與電針改善痛情緒的作用機制,同樣通過抑制NMDA受體活性達到緩解痛情緒的效果[47-48]。表明電針可以通過調節rACC腦區的阿片系統,激活阿片受體,進一步作用于谷氨酸系統,從而發揮緩解痛情緒的作用。在杏仁核腦區,閆婭霞[49]發現電針可通過上調杏仁核中μ-阿片受體的表達緩解神經病理性疼痛大鼠的負性情緒。此外,在研究電針頻率與痛情緒緩解時效性的相關性時發現,不同頻率電針誘導的阿片肽類型不同,高頻電針誘導強啡肽釋放與κ-阿片受體結合、低頻電針刺激腦啡肽、內啡肽釋放,與μ-阿片受體和δ-阿片受體結合,低頻電針對痛情緒的緩解時間比高頻電針更為持久,證明電針對痛情緒的緩解時效性與其激活的受體有關[47]。綜上,電針改善痛情緒的作用可能與ACC和杏仁核等腦區的內源性阿片肽激活及其受體有關。

6 小結

隨著疼痛醫學的發展, 針刺鎮痛的內涵不斷在擴展。電針作為療效優、安全性強與簡便性高的治療手段,不僅能減輕患者的疼痛, 還能進一步調節由疼痛誘導的負面情緒和認知。DA、Glu、GABA、5-HT及EOP等神經遞質參與痛情緒的發生與發展過程,其作為痛情緒信息傳遞的信使,通過化學性突觸傳遞影響神經元的興奮性,導致相關腦區或神經環路功能異常。電針通過調控以上神經遞質在特定腦區的釋放及其受體的表達,發揮緩解痛情緒的作用。通過對上述研究所提綜述進行整理發現,一是在電針鎮痛研究中,刺激參數是一個影響最終結果的重要因素,而目前電針調節痛情緒的機制研究大部分處于動物實驗階段,其選擇刺激參數時,與臨床試驗考慮患者實際感受不同,更多會選擇相同的刺激參數即電針頻率、強度以控制變量,橫向對比較少,因而今后研究可以對刺激參數進行探索,以期豐富電針緩解痛情緒實驗研究的參數設置;二是痛情緒相關研究包括神經痛、炎癥痛、內臟痛與癌癥痛等多個慢性疼痛模型,而電針研究主要集中在炎性痛和神經痛模型,對其他慢性疼痛模型研究較少,今后研究對慢性疼痛模型研究加以豐富,以期獲得電針改善痛情緒更多的普遍適用性的機制規律;三是多數與電針調節痛情緒有關的實驗主要在鎮痛和抗焦慮單一腦區進行,對腦區之間的環路研究較少,而神經遞質作為神經環路正常投射的基礎,參與了多個腦區的連接與信息傳遞。因此,未來研究應在現有的基礎上,對痛情緒相關機制中神經環路的遞質特異性調控機制進行深入研究。