針刺治療偏頭痛的機制研究進展

胥鑫玉,浦怡婷,呂鶴群,彭擁軍

南京中醫藥大學附屬醫院,江蘇 南京 210029

隨著社會的發展,學習與工作壓力的上升使得偏頭痛患者數量劇增。相關數據顯示,偏頭痛在全球的發病率達到14.4%,并且有2.5%的發作性偏頭痛會發展成為慢性偏頭痛[1]。偏頭痛是一種反復發作的腦神經興奮功能障礙,發作時常表現為頭部中度至重度的一側或雙側搏擊樣跳痛,與此同時,遷延反復的偏頭痛可能會誘發患者產生抑郁、睡眠障礙、焦慮和胃腸道不適等諸多后續健康問題,這可能是由于患者對緩解偏頭痛藥物的依賴及濫用[2]。針刺作為我國的傳統中醫療法,具有安全性高、成本低和副作用小的診療特點,在偏頭痛的預防和治療方面都成效顯著。本研究通過近10年的相關臨床及動物實驗對針刺治療偏頭痛可能的機制進行歸納整理,以期為偏頭痛的治療研究提供理論支持。

1 針刺通過減輕神經源性炎癥緩解偏頭痛

偏頭痛是一種復雜的血管神經系統疾病,可由環境、氣候、飲食及生理因素等誘發,而其確切的發病機制還未完全清楚。自三叉神經血管學說提出以來,越來越多的研究證明,神經源性炎癥在偏頭痛的發病機制中扮演了重要角色[3]。研究認為[4],三叉神經腦膜痛覺感受器受到相關因素刺激后使得三叉神經血管系統(TGVS)激活,從而釋放多種具有致炎作用的血管活性神經肽,進而誘發血管擴張、血漿蛋白外滲、肥大細胞脫顆粒以及炎癥相關介質的產生,也稱為炎癥級聯反應。該反應會影響神經元的活動和興奮性,導致偏頭痛及其他神經系統癥狀的發生。

1.1 針刺抑制三叉神經激活神經肽的水平

三叉神經激活神經肽包括有降鈣素基因相關肽(GCRP)、P物質(SP)和垂體腺苷酸活化酶激活多肽(PACAP)等,主要分布于中樞神經系統和外周神經系統。三叉神經激活神經肽的生物學作用非常廣泛,其可以通過激活神經元的多種受體,調節疼痛傳遞、免疫反應、情緒、認知和運動等多種生理過程。當三叉神經受到刺激時,這些神經肽就會通過三叉神經痛覺感受器被介導釋放至血管周圍間隙,引起并且快速加重炎癥反應,同時通過增加血漿外滲、加速血管擴張以及刺激神經傳遞和感覺傳導的方式來影響三叉神經血管通路和硬腦膜痛覺功能[5]。

SP與CGRP作為神經級聯反應的主要介導肽,均具有舒張腦血管的作用。石宏等[6]在對偏頭痛大鼠的“陽陵泉”“太沖”穴電針后發現大鼠血漿中CGRP、SP含量明顯下降。由此可知,電針治療可以通過降低CGRP濃度及下調SP陽性表達來緩解治療偏頭痛。相關文獻表明[7],PACAP可能是通過誘導肥大細胞脫顆粒以及隨后的組胺釋放來加速血漿外滲,從而加重神經源性炎癥。Xu X等[8]通過對偏頭痛大鼠模型進行電針實驗,發現電針可以顯著降低血漿中PACPA、CGRP和SP等血管活性肽水平,從而發揮治療作用。眾多研究證明[9-10],針刺可以通過降低或抑制三叉神經激活神經肽的釋放與表達,減輕血管周圍無菌性炎癥,從而發揮抗痛覺的作用,這可能是針刺治療偏頭痛的機制之一。

1.2 針刺降低炎癥相關介質含量

1.2.1 細胞因子與炎癥 在偏頭痛發生過程中[11],白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)等細胞因子的水平增高,進而導致神經元的興奮和疼痛的產生。因此,抑制該類炎性細胞因子可以有效減輕偏頭痛。王萌萌等[12]運用疏肝調神針法對偏頭痛大鼠模型進行實驗,發現針刺后實驗組大鼠的行為學分數升高且血清中IL-1β、TNF-α濃度明顯降低。張亞蘭等[13]針刺偏頭痛大鼠的“風池”“外關”“陽陵泉”穴后發現大鼠行為學評分明顯增加的同時,腦干中IL-6與TNF-α陽性細胞數量顯著降低。因此,針刺治療偏頭痛可能與針刺可以降低相關炎癥細胞因子的濃度有關。

1.2.2 炎癥介質 研究和調節炎癥介質的水平,對于偏頭痛的治療和預防具有重要的意義。環氧化酶-2(COX-2)、前列腺素E2(PGE2)、5-羥色胺(5-HT)與NO等均被證明在偏頭痛發生過程中顯著升高[14]。Tassorelli C等[15]通過實驗發現,在硝化甘油偏頭痛大鼠模型中,COX-2與PGE2在下腦干中含量均上升。5-HT與偏頭痛病因學有關,目前已被運用于相關抗偏頭痛藥物及療法的研究[16]。一氧化氮(NO)是調節顱內血管血流和動脈直徑的一個非常重要的分子,其同時也參與痛覺處理,其中環磷酸鳥苷(cGMP)與離子通道,特別是K(ATP)通道可能是NO導致偏頭痛的重要影響因素[17]。牟秋杰等[18]通過實驗證明“通督啟神”針法可以降低大腦皮層COX-2的表達,從而改善相關神經損傷癥狀。王國鎮等[19]選用單純藥物與電針聯合藥物對偏頭痛患者進行治療對比,得出PGE2水平與頭痛程度、發作頻率及伴隨癥狀呈正相關,且電針聯合藥物治療降低PGE2水平優于單純藥物組。呂靜等[20]通過對偏頭痛患者進行分組對比實驗,發現針刺聯合中醫操作較西藥調節血清中5-HT、NO水平更有效,且臨床療效更顯著。針刺相比單純西藥對調節炎癥介質的療效更突出,這可能也是針刺治療偏頭痛成效顯著的原因之一。

2 針刺通過降低神經元致敏改善偏頭痛

2.1 中樞敏化與偏頭痛

中樞敏化是一種復雜的神經可塑性過程,指的是在中樞神經系統(脊髓和大腦)中,由于一系列傷害性刺激如持續性疼痛、感染、炎癥、神經系統損傷及藥物等,導致神經元對外界刺激的敏感度增加或神經元興奮性增強的一種現象。事實上,中樞敏化是引起偏頭痛的一個重要機制[21]。此外,偏頭痛在進展過程中也會加重中樞致敏,具體誘導機制可能包括炎癥介質的釋放、神經元放電活性增加、突觸可塑性和興奮性神經遞質活性增加等。因此,針對中樞敏化的治療對于減輕偏頭痛癥狀非常重要。研究表明,針刺能夠通過調節神經元致敏相關介質、內源性大麻素系統及血清素系統來參與中樞致敏的發展,從而緩解偏頭痛。

2.2 針刺降低中樞敏化

在中樞敏化的過程中,相關介質能夠作為調節介質影響并損傷神經系統。已有研究表明,針刺能夠通過調節相關炎癥介質、神經營養因子與神經遞質的水平降低中樞敏化,從而發揮對神經系統疾病的治療作用。

2.2.1 針刺與腦源性神經營養因子 腦源性神經營養因子(BDNF)廣泛存在于人體內,包括大腦、脊髓和外周神經系統等部位,被認為是神經元存活、發育和功能維持的關鍵分子,其主要作用是促進神經元的發育、成熟和突觸可塑性以及維護神經元的功能,神經系統疾病與相關炎癥反應通常會對其水平產生影響。Zhang Y等[22]針刺缺血缺氧新生大鼠模型后發現,針刺在改善大鼠神經行為功能的同時削弱了海馬體的細胞凋亡并上調了BDNF的水平,這有可能是針刺起到保護神經、調節神經系統功能的潛在機制之一。此外,BDNF還被認為是神經系統恢復的重要因子,其作用亦為針刺治療偏頭痛提供了理論基礎。

2.2.2 針刺與內源性大麻素系統 內源性大麻素系統是一個復雜的內源性神經調節系統,其中包括內源性大麻素和與之配對的受體(包括CB1與CB2兩種類型)。內源性大麻素通過作用于大麻素受體對身體進行調節,參與了多種生理和病理過程,如疼痛感知、免疫和炎癥反應、認知和情緒等。研究表明,針刺可能通過多種機制影響內源性大麻素系統的調節作用。例如,針刺可以通過促進內源性大麻素的釋放和作用于大麻素受體,來調節疼痛感知、免疫和炎癥反應等生理和病理過程,從而發揮其治療效果。張慧等[23]觀察到電針偏頭痛大鼠的“風池”“外關”穴能夠上調偏頭痛大鼠三叉神經節CB1表達、降低血清CGRP的濃度,從而產生治療作用。李俊君等[24]對大鼠炎性病灶局部內源性大麻素CB2受體是否參與電針鎮痛進行探究,發現電針患側“環跳”“陽陵泉”穴后,CB2受體陽性細胞數量顯著上升,且產生了明顯的鎮痛作用。總之,針刺可以通過激活內源性大麻素系統中的CB1受體和CB2受體并上調其表達水平來調節疼痛感知和炎癥反應等病理過程,從而發揮治療作用。

2.2.3 針刺與中樞致敏相關介質 谷氨酸(Glu)是一種重要的神經遞質,不僅在中樞神經系統中起到重要的調節介導作用,而且在中樞敏化過程中的作用也不可忽視。當神經元受到刺激時,釋放的谷氨酸能夠與其受體(NMDA和AMPA/KA受體)結合,進而促進鈣離子的內流和細胞內信號傳遞,導致神經元的興奮性增加,從而促進中樞敏化的發生[25]。此外,谷氨酸在中樞敏化過程中還與其他神經遞質和受體相互作用,例如γ-氨基丁酸受體、血清素受體等。這些相互作用可能進一步加強或抑制中樞敏化的發生。調節谷氨酸的水平可能是治療中樞敏化的一個重要策略。Gao Z等[26]通過實驗發現,電針能夠緩解偏頭痛是由于針刺能夠有效降低血漿谷氨酸水平。由此可知,針刺能夠抑制谷氨酸的釋放和作用,減少神經元的興奮性,從而緩解中樞敏化的發生,這可能是針刺治療偏頭痛的機制之一。

γ-氨基丁酸(GABA)是一種抑制性神經遞質,能夠通過與GABA受體結合來抑制神經元的興奮性。在正常情況下,GABA能夠維持中樞神經系統的穩定狀態,防止神經元的過度興奮和中樞致敏的發生。當中樞神經系統受到持續性的神經刺激時,GABA神經元的活性會發生改變,導致GABA的合成、釋放和受體功能的改變,使得神經元的抑制作用減弱,進而增強神經元的興奮性,產生中樞致敏的狀態[27]。因此,調節GABA系統可以成為治療中樞致敏的一種方法。Wang J等[28]通過實驗驗證電針后獲得的鎮痛療效與電針能夠上調GABA及其受體的表達密切相關。針刺調節GABA的水平可能是治療中樞敏化的一個重要策略。

3 針刺通過調節腦功能網絡連接減緩偏頭痛

盡管針刺在疼痛治療和健康維護中有廣泛的應用,但其治療機制仍然存在爭議。相關研究認為,針刺治療的效果可能是由于受試者的期望和注意力等非特異性效應所致。然而,越來越多的研究表明,針刺治療可以通過持續針刺與即時針刺的形式直接影響大腦的功能網絡來產生治療效果。

3.1 持續針刺效應的潛在神經機制

功能網絡是指由多個腦區之間的神經元相互連接而形成的神經網絡[29]。大腦的功能網絡可以被分為多個子系統,其中包括默認模式網絡(DMN)、感覺運動網絡(SMN)、前額葉-頂葉網絡(FPN)、邊緣系統和下行疼痛調節系統等。DMN和FPN網絡在認知和情感調節方面發揮重要作用,而邊緣系統和下行疼痛調節系統則與疼痛感覺和調節有關。

研究發現,持續針刺治療可以調節多個功能網絡。Dhond R P等[30]運用FMRI數據試圖探尋針刺是否及如何影響DMN與SMN,觀察發現針刺能夠增強DMN中疼痛、情感和記憶相關腦區的連接,同時也能增強SMN中與疼痛相關腦區的連接,這可能與針刺鎮痛效果有關。有研究表明,無先兆性偏頭痛與FPN連接減少有關,而針刺治療可以增加在連接減少的腦區中的功能網絡連接[31]。此外,已有研究探索針刺與邊緣系統及下行調節系統的關系,覃小蘭等[32]認為平衡針刺法針刺頭痛穴所產生的鎮痛機制可能是源于以邊緣系統為主的腦區功能之間的相互作用,Li Z等[33]通過實驗研究證明,針刺治療可以增強下行疼痛調節系統的活動,從而減輕疼痛感覺。總之,持續針刺治療可以調節多個功能網絡,從而產生治療效果。

3.2 即時針刺效應的潛在神經機制

隨著神經影像技術的發展,越來越多的研究表明,針刺可以通過影響腦功能網絡的活動模式,改善神經功能,從而實現鎮痛、調節情緒和認知等效應。Chen Y等[34]運用功能磁共振成像(fMRI)輔助觀察針刺對無先兆性偏頭痛患者腦功能的影響,發現針刺后相關腦功能活動出現低頻波動,從而使得右中額回、左腦島、右中前回和右上額回的動態有效連接及左中枕回和左中前回的變異性逐步增加,且與偏頭痛發作時間呈負相關。Tian Z等[35]分析偏頭痛患者靜息功能連接狀態(FC)以探究針刺對于疼痛的腦功能處理模式,觀察發現,相比于健康對照組,偏頭痛患者扣帶回、島狀回、下頂葉及額上回FC都有偏差,且針刺能夠恢復相關功能區。即時針刺效應是一個復雜的生理現象,涉及多個神經系統和途徑的調節。雖然其具體機制尚未完全明確,但針刺所具有的顯著的即時效應,對疼痛和其他身體不適有緩解作用,同時還可以調節情緒和認知功能,提高生活質量。

4 總結

針刺治療偏頭痛療效顯著,目前已被廣泛運用于臨床治療。研究表明,針刺治療偏頭痛的機制可能與三叉神經激活神經肽、炎癥相關介質、神經營養因子、神經遞質、內源性大麻素系統和腦功能網絡連接等有關。本研究通過總結相關文獻,得出針刺能夠通過抑制三叉神經激活神經肽的水平、降低炎癥相關介質含量、增加BDNF的表達和分泌、激活并上調內源性大麻素系統中的CB1受體和CB2受體表達、抑制谷氨酸的釋放、上調GABA及其受體水平和調節與疼痛相關的腦功能網絡連接來發揮對偏頭痛的治療作用。

此外,針刺治療偏頭痛的機制尚未被完全發掘,仍有許多新的機制研究不斷被探索與提出。例如,研究表明針刺能夠降低偏頭痛患者的基質金屬蛋白酶-2活性從而減輕神經炎癥與組織損傷達到鎮痛作用,該論點已經取得相關進展。

目前對針刺治療偏頭痛的研究同樣存在一些不足。例如,多數研究采用小樣本隨機對照試驗,缺乏大規模的多中心臨床試驗,其研究結果的可靠性還需要更多的驗證。此外,偏頭痛的研究大多基于實驗,需要進一步與臨床緊密結合。展望未來,針刺治療偏頭痛仍有著廣闊的發展前景,應該深入研究針灸治療偏頭痛的機理,同時要與臨床治療相結合,為其優化和個體化治療提供更加科學的依據。