中醫治療早發性卵巢功能不全研究進展※

袁秀秀 王 煜

(1.內蒙古醫科大學2020級碩士研究生,內蒙古 呼和浩特 010000;2.內蒙古醫科大學附屬醫院生殖醫學中心,內蒙古 呼和浩特 010000)

早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是女性40歲前出現卵巢儲備能力減弱或衰竭的一種臨床綜合征,以月經失調(月經稀發、甚至閉經)、圍絕經期癥狀為主,伴有高促性腺激素、低雌激素水平等,卵巢功能減退不可逆轉,若不及時治療最終發展為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),從而導致女性難孕、不孕。近年來,隨著人們生活方式、環境等變化,35歲以下女性POI發病率約為4%,且呈逐年增加趨勢[1]。POI是目前生殖健康領域研究的難點,其病因復雜,尚無有效治療方法。茲將中醫治療POI的研究進展綜述如下。

1 中藥治療

中醫學認為,腎藏精,主生殖,為人體先天之本,人體五臟六腑都與腎臟有著密切的聯系。腎氣盛則月經調而有子,因此卵巢功能與腎密切相關,中醫治療主要以補腎為主。

1.1 中藥補腎改善卵巢功能

1.1.1 補腎活血 補腎活血法的作用:①促進臟器功能恢復、生長發育,增強再生能力,從整體上調整機體功能。②腎虛證患者垂體、腎上腺皮質、甲狀腺、睪丸、卵巢等腺體呈退行性改變,補腎活血能調節下丘腦-垂體-性腺軸功能。③可提高免疫力,加速細胞損傷的修復。④腎虛時血漿過氧化脂質水平升高,超氧化物歧化酶活性顯著降低。多項研究發現[2-5],補腎活血治療可使POI患者激素水平雌二醇(E2)升高、卵泡刺激素(FSH)降低、使竇卵泡數(AFC)增加,療效可靠,且分別在雷公藤多苷誘導的POI大鼠模型、心理應激誘導的POI大鼠模型、自身免疫性POI小鼠模型中進一步證實補腎活血法治療可通過抵抗氧化應激改善POI模型鼠的卵巢功能。

1.1.2 補腎健脾 脾生血,為后天之本,脾功能異常導致腎失濡養。車玲[6]將60例卵巢儲備功能下降(DOR)脾腎兩虛證患者隨機分為2組,治療組30例予益腎健脾膏方(藥物組成:熟地黃、 炒山藥、菟絲子、炒當歸、車前子、炒白術、炒白芍、酒山茱萸、制香附、陳皮、枸杞、白參、茯苓、大棗、生姜、蜂蜜、阿膠、山楂)治療,對照組30例予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療。結果:2組治療后主要中醫癥狀、次要中醫癥狀和中醫總癥狀評分均較本組治療前下降(P<0.01),治療后治療組主要中醫癥狀、次要中醫癥狀和中醫總癥狀評分均較對照組下降(P<0.05)。2組治療后月經周期、月經量、月經顏色、腰膝酸軟和神疲乏力均較本組治療前改善(P<0.05),治療組改善優于對照組(P<0.05)。2組治療后E2、抗苗勒管激素(AMH)較本組治療前升高(P<0.05),FSH、FSH/黃體生成激素(LH)均較本組治療前降低(P<0.01),治療后治療組以上指標改善均優于對照組(P<0.05)。2組治療后AFC均較治療前改善(P<0.01),治療組AFC改善優于對照組(P<0.05)。閆菲[7]應用加減歸腎丸(藥物組成:熟地黃、山藥、山茱、茯苓、當歸、枸杞、杜仲、菟絲子、炒白術、柴胡、枳殼、丹參)治療脾腎不足、肝郁血瘀型POI患者20例。結果:治療后患者月經周期和月經量改善(P<0.05),中醫癥狀改善(P<0.05);FSH、LH水平較治療前降低(P<0.05),E2水平較治療前升高(P<0.05)。CHEN X L等[8]將2265例POI患者隨機分為2組,滋腎育胎丸組1131例予滋腎育胎丸治療,安慰劑組1134例予安慰劑治療。結果:治療后滋腎育胎丸組胚胎種植率、臨床妊娠率和活產率均高于安慰劑組(P<0.05)。說明滋腎育胎丸具有補腎健脾、固氣養血、止血安胎之效,先后天同治,達到填精益血助孕功效。

1.1.3 補腎滋陰 腎陰虛,女子則月經來源不足,故月經量少,經閉;陰不制陽,虛火上擾心神,故心煩少寐;腎陰不足,失于滋潤,則口燥咽干,形體消瘦;虛火內擾,則五心煩躁,小便短黃,舌紅少苔少津等陰虛內熱之象。鄧麗敏[9]將90例POI腎陰虛證患者隨機分為3組,中醫組30例予加味左歸丸(藥物組成:熟地黃、山茱萸、山藥、龜甲膠、鹿角膠、當歸、枸杞、菟絲子、沙苑子、川牛膝、白芍、黨參、茯苓、川芎、香附)治療,西醫組30例予戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊治療,中西醫結合組30例予加味左歸丸聯合戊酸雌二醇片、黃體酮膠囊治療。結果:3組治療后月經周期、月經量均改善(P<0.05),中西醫結合組在改善月經周期、月經量方面優于中醫組、西醫組(P<0.05),中醫組與西醫組比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組治療前后中醫證候總積分比較差異均有統計學意義(P<0.05),中西醫結合組治療后中醫證候總積分低于中醫組(P<0.05),中醫組治療后中醫證候總積分低于西醫組(P<0.05)。3組治療后血清性激素FSH、LH水平比較差異均有統計學意義(P<0.05),中西醫結合組治療后FSH、LH水平均低于西醫組(P<0.05),E2水平高于西醫組(P<0.05)。3組治療后雙側卵巢AFC、子宮內膜厚度比較差異均有統計學意義(P<0.05),中西醫結合組在增加卵巢AFC及子宮內膜厚度方面優于中醫組、西醫組(P<0.05)。

1.1.4 補腎疏肝 腎虛肝郁證,癥狀為月經紊亂或閉經,腰膝酸軟,陰道干澀,性欲減退,畏寒肢冷,失眠多夢,健忘,煩躁易怒,倦怠乏力,潮熱汗出,舌暗紅,苔薄白等。李艷華[10]將96例腎虛肝郁型DOR患者隨機分為2組,中藥組48例予補腎疏肝方(藥物組成:菟絲子、女貞子、續斷、熟地黃、當歸、白芍、赤芍、川芎、黨參、白術、玫瑰花、月季花)治療,中藥聯合五行音樂組48例予補腎疏肝方聯合五行音樂治療。結果:中藥聯合五行音樂組在改善中醫癥狀積分方面優于中藥組(P<0.05);中藥聯合五行音樂組治療后抑郁總分及抑郁自評標準分均低于中藥組(P<0.05);2組治療后基礎卵泡刺激素(bFSH)、基礎黃體生成激素(bLH)均較本組治療前降低(P<0.05),基礎雌二醇(bE2)、AMH、AFC均較本組治療前升高(P<0.05)。CAO Y等[11]將150例POI患者隨機分為2組,補腎活血湯組75例予補腎活血湯(藥物組成:熟地黃、菟絲子、杜仲、枸杞、當歸、山茱萸、肉蓯蓉、沒藥、獨活、紅花)治療,安慰劑組75例予安慰劑治療。結果:治療后補腎活血湯組在改善POI患者圍絕經期癥狀,FSH、LH、E2、AMH水平和AFC等方面優于安慰劑組(P<0.05),且用藥安全。腎氣盛衰與心、肝、脾之氣有關,加減益經湯在益經湯基礎上增強了補腎作用,同時兼顧健脾疏肝、補血活血,調養腎、脾、肝三經等作用。吳碧輝[12]將63例腎虛肝郁型DOR患者隨機分為2組,中藥組32例予加減益經湯(藥物組成:熟地黃、黨參、菟絲子、白芍、柴胡、丹參、杜仲、沙參、當歸)治療,西藥組31例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療。結果:治療后2組月經周期、經期、 經量,以及性欲低下、胸悶不暢積分均較本組治療前降低(P<0.05),中藥組在增加月經量及改善胸悶不暢方面優于西藥組(P<0.05)。2組治療后bFSH、bLH水平均較本組治療前降低(P<0.05),bE2、AFC均較本組治療前升高(P<0.05)。李麗美等[13]將67例DOR腎虛肝郁證患者隨機分為2組,中醫組33例予加減益經湯(藥物組成:熟地黃、菟絲子、當歸、白芍、丹參、黨參、柴胡)治療,西醫組34例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療。結果:中醫組在改善DOR患者臨床癥狀方面優于西醫組(P<0.05)。王凱莉[14]將56例腎虛血瘀型POI患者隨機分為2組,治療組30例予補腎促卵方(藥物組成:菟絲子、女貞子、枸杞、桑寄生、續斷、牛膝、當歸、赤芍、澤蘭、蒲黃、丹參、制香附)治療,對照組26例予戊酸雌二醇片/復方戊酸雌二醇片+枸櫞酸氯米芬膠囊治療。結果:治療組總有效率、排卵率均高于對照組(P<0.05);治療后治療組在改善中醫證候積分方面優于對照組(P<0.05);治療后治療組在改善FSH、抑制素B水平,升高AFC方面優于對照組(P<0.05)。朱曉娟等[15]將87例DOR患者隨機分為2組,治療組43例予養巢方(藥物組成:黃芪、當歸、炒白術、制遠志、熟地黃、山藥、鹿角、龜甲、知母、肉蓯蓉、炒黃柏、麥冬、紫河車、茯苓、川芎)治療,對照組44例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療。結果:2組治療后中醫癥狀較本組治療前改善(P<0.05),FSH、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05),卵泡數較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組上述指標均較對照組改善(P<0.05),且妊娠率高于對照組(P<0.05)。

1.2 中藥調經改善卵巢功能 眭瑾[16]將128例POI患者隨機分為2組,中藥組64例予朱氏調經方(藥物組成:黨參、丹參、當歸、黃芪、淫羊藿、巴戟天、熟地黃、菟絲子、覆盆子、紫河車粉)治療,西藥組64例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療。結果:治療后中藥組在改善月經經色、經質、中醫證候評分方面均優于西藥組(P<0.05);治療后2組血清AMH、TGF-β均較本組治療前升高(P<0.05),Th17水平均較本組治療前降低(P<0.05),Treg細胞水平較本組治療前升高(P<0.01),治療后中藥組以上指標改善優于西藥組(P<0.05)。

1.3 中藥活性成分改善卵巢功能 白藜蘆醇主要存在于虎杖、決明、桑樹等藥用植物中,具有抗氧化、抗炎等多種藥理作用。JIANG Y等[17]通過動物實驗研究認為,白藜蘆醇給藥濃度為40 mg/kg使POI小鼠卵巢中卵泡數量增加,卵泡閉鎖率下降。NIE Z Y等[18]通過動物實驗研究認為,SIRT1可能是白藜蘆醇起保護作用的重要因子。此外還有多項實驗也證實白藜蘆醇是一種潛在改善卵巢功能的藥物[19-21],但需進一步大樣本臨床試驗驗證。

淫羊藿在提高機體免疫力、增強性腺功能、抗氧化等方面有重要作用,淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分,改善雌性生殖功能的研究多有報道。李美玲[22]將60例DOR腎陽虛證患者隨機分為2組,治療組30例予復方玄駒膠囊治療,對照組30例不服用藥物。結果:治療組治療后中醫證候評分下降(P<0.05),D3優胚率和囊胚形成率較對照組提高(P<0.05)。復方玄駒膠囊的主要成分之一為淫羊藿苷,進一步研究發現淫羊藿苷濃度為5 μg/L時可上調顆粒細胞中環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)表達,改善顆粒細胞的增殖能力和類固醇激素分泌作用。XU Z T等[23]將109例DOR患者隨機分為2組,治療組75例予癸女貞膠囊治療,對照組34例不服用藥物。結果:與對照組比較,治療組治療后子宮內膜增厚、AMH水平升高,妊娠率增加(P<0.05),治療組治療后FSH水平較本組治療前降低,E2水平、A型內膜率、AFC較本組治療前增加(P<0.05)。

梓醇存在于地黃等植物中,鮮地黃中含量最高,有抗癌、抗炎、神經保護等作用。ZHENG S等[24]通過動物實驗研究認為,檞皮素可增加AMH、E2表達(P<0.05),降低FSH、LH表達及PI3K、Akt、FoxO3a mRNA表達(P<0.05)。槲皮素可通過調節PI3K/Akt/FoxO3a信號通路來改善POF大鼠卵巢功能。

2 穴位療法改善卵巢功能

2.1 穴位針灸 郭燕京等[25]將96例接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的DOR患者隨機分為2組,治療組44例予針灸(取穴:百會、本神、神庭、關元、氣海、子宮、足三里、三陰交、太溪、太沖、腎俞、次髎)治療,對照組52例不接受針灸治療。結果:治療組MII卵數、著床率、妊娠率均高于對照組(P<0.05),流產率低于對照組(P<0.05)。李梅梅[26]將40例POI患者隨機分為2組,一組20例予針刺結合腰骶部隔姜灸治療,另一組20例予針刺結合暖宮灸治療。結果:2組治療前后FSH、LH、E2水平及中醫癥狀積分比較差異均有統計學意義(P<0.05),這2種方法改善POI患者卵巢功能療效相當。張金文等[27]將50例腎虛型POI患者隨機分為2組,治療組25例予調任通督針刺法(主穴:百會、中脘、關元、氣海、中極、腰陽關、腰俞、命門;配穴:腎俞、足三里、三陰交、太溪)治療,對照組25例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療。結果:2組治療后臨床癥狀和月經情況均改善(P<0.05),治療后治療組血清FSH、LH水平均低于對照組(P<0.05);治療組不良反應率低于對照組(P<0.05)。

2.2 穴位電刺激(TEAS) 與傳統穴位針灸比較,經皮TEAS避免了皮膚損傷、感染、暈針等不良反應,且易操作,易接受。TEAS在提高卵巢儲備功能、改善IVF治療效果方面有作用,應用前景較好。帥振虹等[28]將60例接受IVF治療的POI患者隨機分為3組,TEAS組20例予TEAS治療(取穴:關元、天樞、腎俞、命門、腰陽關、子宮、三陰交),人工周期組20例予戊酸雌二醇片+地屈孕酮片序貫治療,空白組20例予生活干預。結果:治療后TEAS組、人工周期組AMH值、AFC較本組治療前升高(P<0.05),FSH、E2值較本組治療前降低(P<0.05);TESA組治療后獲卵數、優質胚胎率及臨床妊娠率均優于人工周期組和空白組(P<0.05),提示TEAS能有效改善POI患者的卵巢儲備能力。

2.3 穴位埋線 董文博[29]將40例肝腎陰虛型DOR患者隨機分為2組,治療組20例予穴位埋線法(取穴: 肝俞、脾俞、腎俞、肓俞、卵巢、子宮、三陰交、血海、次髎、氣海、關元)治療,對照組20例予雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療。結果:治療后治療組中醫證候積分低于對照組(P<0.05);治療組總有效率94.74%,對照組總有效率55.55%,治療組療效優于對照組(P<0.05)。提示穴位埋線療法治療肝郁腎虛型DOR臨床療效確切。

3 中藥與穴位療法結合

范迪慧等[30]將94例腎虛肝郁型DOR患者隨機分為2組,對照組47例予滋陰疏肝湯(藥物組成:香附、當歸、山藥、菟絲子、烏藥、龜甲、杜仲、熟地黃、女貞子、枳殼、墨旱蓮、竹葉、柴胡、甘草)治療,治療組47例在對照組治療基礎上聯合八髎穴隔姜灸(八髎穴區域)治療。結果:2組治療后中醫證候積分、FSH、LH均較本組治療前降低(P<0.05),E2、AMH均較本組治療前升高(P<0.05),治療后治療組上述指標改善優于對照組(P<0.05)。崔蕾蕾等[31]將80例POI患者隨機分為2組,對照組40例予運中定坤湯(藥物組成:紫石英、黨參、山藥、炒白術、茯苓、黃連、當歸、姜半夏、山茱萸、牛膝、炙甘草、肉桂、柴胡)治療,治療組40例在對照組治療基礎上配合穴位埋線(取中極、關元及雙側卵巢、脾俞、腎俞、肝俞、足三里、三陰交穴)治療。結果:治療后2組各項癥狀積分、超聲指標、血清激素水平均較本組治療前改善(P<0.05),且治療組改善更明顯(P<0.05)。

4 結語

近年來,隨著三胎政策的出臺,生育需求增加。而POI是一種發展性疾病,其發病機制復雜,治療尚無有效方法。現代醫學通過補充激素改善患者癥狀,但長期服用激素有增加激素依賴性腫瘤發生的風險。中醫治療POI獨具特色,安全性高,對癥治療,患者依從性好,便于操作。今后還需更多的基礎研究及大量多中心、大樣本的臨床試驗研究為中醫治療POI提供更可靠的依據。