糖尿病神經(jīng)源性膀胱治療現(xiàn)狀

李生龍，龔美勝，盧剛剛，趙淵博，趙永強(qiáng)，賈云鵬，梁永林

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院（蘭州 730000） 2. 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院研究生院（哈爾濱 150006） 3. 甘肅省中醫(yī)院泌尿外科（蘭州 730050） 4. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）

糖尿病神經(jīng)源性膀胱（diabetic neurogenic bladder, DNB）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）長期并發(fā)癥中普遍存在的一個(gè)問題，在泌尿系統(tǒng)中常伴有神經(jīng)系統(tǒng)受損現(xiàn)象。在患有DM 的人群中，DNB 的患病率可能高達(dá)40%～80%，即使血糖控制良好，其發(fā)生率也可達(dá)25%[1-2]。膀胱感覺神經(jīng)受損，排尿肌收縮力下降，殘余尿量和膀胱容量增加是DNB 的主要臨床特征，主要臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、尿潴留、尿淋漓不盡等排尿功能障礙[3]。若治療不當(dāng)，可能導(dǎo)致尿路感染和尿液梗阻，進(jìn)而引發(fā)或加重腎功能障礙，甚至導(dǎo)致敗血癥和腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，積極尋找效果更理想、成本更低廉、創(chuàng)傷更小的治療方式，從而更好地修復(fù)DNB 患者受損膀胱功能，減輕臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量是目前迫切需要解決的難題。

1 發(fā)病機(jī)制

DNB 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其尚未完全闡明且無統(tǒng)一定論。目前主要認(rèn)為DM 患者持續(xù)高血糖狀態(tài)損害膀胱的神經(jīng)傳導(dǎo)通路、微小血管、黏膜、逼尿肌及尿道上皮等部位，使之產(chǎn)生病理改變，影響患者的儲尿和（或）排尿功能，最終導(dǎo)致DNB 的發(fā)生發(fā)展[4-5]。有研究證實(shí)，DM 患者在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，自由基生成過多，醛糖還原酶活性增高導(dǎo)致山梨醇過度累積，損傷交感和副交感神經(jīng)，引起神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘和神經(jīng)沖動傳導(dǎo)受阻，膀胱和尿道肌肉功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致DNB 的發(fā)生發(fā)展[6-7]。高血糖狀態(tài)亦可導(dǎo)致氧脅迫，從而干擾神經(jīng)營養(yǎng)因子，引起膀胱相關(guān)血管病變，使膀胱血運(yùn)受阻，膀胱自主神經(jīng)營養(yǎng)缺乏，從而加速膀胱肌細(xì)胞凋亡、膀胱收縮無力，促使DNB 發(fā)生[8-9]。

2 治療

2.1 治療原則

DNB 的治療目標(biāo)首先是保護(hù)上尿路功能，其次是改善膀胱的儲尿功能，再運(yùn)用其他手段解決膀胱排空問題，最終提高患者生活質(zhì)量。治療應(yīng)首先積極處理原發(fā)病，治療方式應(yīng)遵循無創(chuàng)、微創(chuàng)至有創(chuàng)的循序漸進(jìn)原則，優(yōu)先考慮保守治療，必要時(shí)再考慮外科手段。影像尿動力對治療方案的確定和治療方式的選擇具有重要意義。此外，DNB 的病情具有臨床進(jìn)展性，因此治療后應(yīng)定期隨訪，及時(shí)根據(jù)患者的綜合情況調(diào)整治療方案[10]。

2.2 基礎(chǔ)治療

積極處理原發(fā)病，嚴(yán)格控制DNB 患者血糖；定時(shí)定量飲水，平衡液體出入量，避免濃茶、咖啡等可以引起個(gè)體膀胱刺激癥狀的誘發(fā)因子；保證如廁便利，提高患者的自我護(hù)理和運(yùn)動能力；家人和醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)與患者充分溝通，進(jìn)行心理疏導(dǎo)，穩(wěn)定患者情緒；適當(dāng)進(jìn)行有規(guī)律的運(yùn)動或運(yùn)動治療、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療等[11]。

2.3 藥物治療

2.3.1 松弛平滑肌的藥物

DNB 的早期藥物治療以通過抑制過度的膀胱平滑肌收縮，從而減輕尿頻、尿急和尿失禁等泌尿系統(tǒng)癥狀為主。以索利那新、丙哌維林、托特羅定、奧西布寧及曲司氯銨為代表的M 受體拮抗劑可通過競爭性抑制乙酰膽堿與逼尿肌上M3和M2受體結(jié)合抑制膀胱逼尿肌的反射性收縮，從而穩(wěn)定膀胱逼尿肌，增加膀胱順應(yīng)性，降低儲尿期膀胱壓力，起到改善DNB 患者尿頻、尿急、尿失禁等癥狀的作用[11]。有研究證實(shí)，以坦索羅辛、賽洛多辛、特拉唑嗪為代表的α 受體阻滯劑可通過降低膀胱出口阻力改善排尿困難等排尿期癥狀，減少尿殘余，也可部分改善尿急等儲尿期癥狀，同時(shí)降低自主神經(jīng)反射異常的發(fā)生率[12]。鹽酸黃酮哌酯片對DNB 也有一定療效，但目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[11]。

2.3.2 興奮平滑肌的藥物

DNB 的后期藥物治療以興奮膀胱平滑肌，改善逼尿肌收縮力，促進(jìn)膀胱排空，減少尿殘余為主。常用藥物M 受體激動劑氯貝膽堿、膽堿酯酶抑制劑溴比斯的明、5-羥色胺受體激動劑莫沙必利和西沙比利等均可通過改善逼尿肌收縮力促進(jìn)膀胱排空[13]。α 受體激動劑可促進(jìn)尿道平滑肌收縮，使尿道內(nèi)口關(guān)閉，對前期尿失禁等癥狀起到治療作用[14]。

2.3.3 修復(fù)及營養(yǎng)神經(jīng)的藥物

以甲鈷胺為代表的維生素B12 制劑可以通過促進(jìn)蛋白質(zhì)及核酸的合成修復(fù)損傷神經(jīng)；強(qiáng)氧化劑藥物α-硫辛酸通過清除氧自由基減少氧化應(yīng)激來保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善神經(jīng)傳導(dǎo)[15]。Epalrestat 是一種強(qiáng)效醛縮酶抑制劑，可有效阻止醛縮酶生成山梨醇，有助于修復(fù)分泌層軸突、刺激神經(jīng)纖維生長和改善膀胱功能，還能促進(jìn)緊密環(huán)裹著分泌層軸突的神經(jīng)元生長和修復(fù)，以恢復(fù)正常的神經(jīng)傳導(dǎo)能力[16]。α 受體阻滯劑可以通過改善小血管血運(yùn)，恢復(fù)和增強(qiáng)周圍神經(jīng)的營養(yǎng)供應(yīng)，從而修復(fù)受損神經(jīng)、改善神經(jīng)功能。

2.3.4 聯(lián)合治療藥物

臨床上常聯(lián)合應(yīng)用上述藥物中的兩種或多種以獲得更優(yōu)的治療效果[17]。張何英治療DNB 時(shí)在α-硫辛酸聯(lián)合莫沙必利基礎(chǔ)上加用甲鈷胺[15]；何彩紅等在α-硫辛酸基礎(chǔ)上聯(lián)合依帕司他[16]；葉發(fā)根等在α-硫辛酸基礎(chǔ)上加以鹽酸特拉唑嗪聯(lián)合甲鈷胺[18]。上述研究均發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥比單藥治療DNB 的效果更佳，改善患者尿動力學(xué)指標(biāo)更顯著，安全性良好。

2.4 非手術(shù)治療

2.4.1 輔助排尿

主要包括crede 手法排尿和valsalva 手法排尿。前者是將手放在恥骨聯(lián)合上方，輕輕向下按壓和擴(kuò)張膀胱，以緩慢施加壓力來排尿；后者又叫屏氣法排尿，指排尿時(shí)通過valsalva 動作（屏氣、收緊腹肌等）增加腹壓將尿液排出[19]。這兩種助排尿方式均屬于代償性排尿，通常在間歇性導(dǎo)尿和膀胱訓(xùn)練后采用。當(dāng)刺激膀胱敏感區(qū)域時(shí)就會排除尿液，有利于尿排盡，從而提高患者生活質(zhì)量。但上述輔助排尿法可能導(dǎo)致膀胱壓力過高，應(yīng)在影像尿動力學(xué)檢查（video urodynamic study,VUDS）允許（如膀胱低壓儲尿、低壓排尿、尿道壓力較低等）的基礎(chǔ)上實(shí)施，期間嚴(yán)密隨訪以確保上尿路安全[20]。

2.4.2 下尿路康復(fù)

主要包括膀胱訓(xùn)練、盆底肌訓(xùn)練和盆底生物反饋。定時(shí)排尿是指患者養(yǎng)成規(guī)律排尿的習(xí)慣，有尿意時(shí)適當(dāng)憋尿，到規(guī)定時(shí)間再進(jìn)行排尿的方法，主要針對大容量、感覺減退膀胱，是DNB的首選訓(xùn)練方法。盆底肌訓(xùn)練主要包括凱格爾（Kegel）訓(xùn)練和陰道重力錘訓(xùn)練，二者均以提高盆底肌收縮力為目的，從而改善DNB 患者尿失禁癥狀。盆底生物反饋是利用電子儀器采集盆底肌群的肌電，然后信號被有選擇性地放大為視覺或聽覺傳輸，并進(jìn)一步反饋給患者[11]。此法可提高盆底肌和肛提肌的強(qiáng)度及功能，鞏固盆底肌訓(xùn)練效果，達(dá)到盆底康復(fù)和改變排尿習(xí)慣的目的，從而減少DNB患者的藥物用量，提高生活質(zhì)量[21]。

2.4.3 導(dǎo)尿治療

主要包括間歇導(dǎo)尿（intermittent catheterization,IC）、留置導(dǎo)尿和膀胱造瘺。IC 是一種定期使用一次性導(dǎo)尿管將膀胱排空的方法，排出后立即取出，并保持無菌或清潔環(huán)境，而不讓導(dǎo)尿管留在膀胱內(nèi)[22]。國際尿控協(xié)會推薦IC 是目前治療神經(jīng)源性膀胱的首選方法，同時(shí)也是膀胱訓(xùn)練的一種重要方式，是協(xié)助膀胱排空的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目的在于排空殘余尿，防止腎積水和殘余尿引起尿路感染。如果患者經(jīng)上述方法治療效果不佳，且膀胱充盈情況比較嚴(yán)重，或出現(xiàn)尿潴留、尿失禁伴腎積水等癥狀時(shí)，則需要持續(xù)或長期留置導(dǎo)尿。若出現(xiàn)尿液渾濁、有沉淀物或膀胱出血等現(xiàn)象，則需及時(shí)進(jìn)行膀胱沖洗。當(dāng)膀胱內(nèi)存大量殘余尿、膀胱容量變大時(shí)，可采用膀胱造瘺。由于長期留置導(dǎo)尿易造成泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染，菌尿（105/mL）比例可高達(dá)100%，女性患者可長期留置導(dǎo)尿，而男性患者可選擇性使用膀胱造瘺[11]。

2.4.4 外周神經(jīng)電刺激

主要有脛神經(jīng)電刺激（tibial nerve stimulation,TNS）、膀胱腔內(nèi)電刺激（intravesical electrical stimulation, IVES）和盆底肌電刺激（pelvic floor muscle electrical stimulation, PFMES）。TNS 主要包括侵入性經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激和非侵入性經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激，旨在調(diào)節(jié)逼尿肌和括約肌協(xié)同功能，并通過排尿日記觀測患者癥狀改善情況[23]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮足底電刺激（foot stimulation, FS）可通過激活足底脛神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維分支，從而增加膀胱容量，改善膀胱順應(yīng)性[24-25]。Deng 等的研究表明，IVES 能明顯改善成人神經(jīng)源性膀胱下活力的尿液排除效率，增加膀胱感覺，減少神經(jīng)源性膀胱殘余尿量[26]。PFMES 可用于治療DNB 患者的前期尿失禁癥狀，使患者初始感覺膀胱容量和有效膀胱容量增加，從而減少尿失禁[27]。

2.4.5 超短波治療

超短波治療的作用機(jī)制是通過抑制交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)興奮性，并雙向調(diào)節(jié)人體內(nèi)自主神經(jīng)功能增強(qiáng)膀胱肌的收縮力，從而改善尿頻、尿急、尿不盡等癥狀[28]。

2.5 外科手術(shù)治療

2.5.1 重建儲尿功能

A 型肉毒毒素膀胱壁注射術(shù)可通過抑制神經(jīng)末梢突觸前膜的乙酰膽堿釋放，引起肌肉松弛和麻痹，降低尿道壓力；并可減少膀胱黏膜下感覺受體的表達(dá)，降低傳入神經(jīng)的敏感性[29]。膀胱內(nèi)藥物（抗毒蕈堿藥物）灌注治療可改善尿失禁等癥狀，尿失禁嚴(yán)重時(shí)還可行腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)和尿道括約肌植入術(shù)等[11]。

2.5.2 重建排尿功能

橫紋肌重建膀胱術(shù)（包括腹直肌轉(zhuǎn)位膀胱重建術(shù)和背闊肌逼尿肌成形術(shù)）利用腹直肌或背闊肌收縮及腹壓增高的力量增加膀胱收縮力，從而促進(jìn)排尿[30]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植修復(fù)膀胱和尿道平滑肌細(xì)胞功能，并合成對膀胱內(nèi)局部微環(huán)境有營養(yǎng)作用的多種生長因子，包括抗炎特性、促進(jìn)增殖與存活等，從而有效治療DNB[31]。

2.5.3 同時(shí)重建儲尿和排尿功能

主要有骶神經(jīng)后根切斷術(shù)和骶神經(jīng)前根電刺激術(shù)（sacral anterior root stimulation, SARS），SARS 目的是刺激逼尿肌收縮，骶神經(jīng)后根切斷術(shù)也被稱為骶神經(jīng)傳入神經(jīng)阻斷，能有效降低逼尿肌過度活躍，目前主要用于SARS 的輔助治療[32]。骶神經(jīng)調(diào)控術(shù)（sacral neuromodulation, SNM）通過刺激傳入神經(jīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制信號的平衡狀態(tài)，可以改善尿頻、尿急和急迫性尿失禁（urge urinary incontinence, UUI）癥狀，亦可提高尿流率、減少尿殘余[33]。

3 小結(jié)

DNB 是DM 常見的慢性并發(fā)癥之一，主要臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、尿潴留、尿淋漓不盡等排尿功能障礙。在臨床治療中，針對DNB的手段多種多樣，包括藥物治療、非手術(shù)治療和手術(shù)治療等。本文對DNB 從發(fā)病機(jī)制、藥物治療、非手術(shù)治療和手術(shù)治療四個(gè)方面進(jìn)行了綜述。

DNB 的藥物治療以興奮或松弛平滑肌、修復(fù)及營養(yǎng)神經(jīng)等為主，非手術(shù)治療方式包括輔助排尿、下尿路康復(fù)、導(dǎo)尿、外周神經(jīng)電刺激及超短波治療等，手術(shù)治療則以重建儲尿功能和（或）排尿功能為主。由于DNB 起病隱匿，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床治療對患者創(chuàng)傷較大，且效果并不理想，復(fù)發(fā)率較高，治療成本較高，同時(shí)還伴隨較多不良反應(yīng)，不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，還給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DNB 的發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示，仍存在一些爭議，目前尚無統(tǒng)一的治療和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床中缺乏大數(shù)據(jù)、多樣本的試驗(yàn)，且整個(gè)治療過程患者依從性較差，缺乏長期隨訪。因此，在未來的研究中，需要進(jìn)一步研究DNB 的發(fā)病機(jī)制，以為臨床診療提供必要的理論支撐。同時(shí)也需要不斷完善治療和療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更好地理解和治療DNB。除了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法，還可從中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尋找治療DNB 的方法和特色優(yōu)勢。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，其中包括了許多針對DNB 的治療方法，通過借鑒和學(xué)習(xí)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，可以探索中西醫(yī)結(jié)合治療DNB的思路，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)和理論，做到中西醫(yī)學(xué)優(yōu)勢互補(bǔ)、取長補(bǔ)短，從而為DNB 的診療提供更為精準(zhǔn)和有效的方法。