GABA 能神經調控精神疾病沖動性的研究進展

杜香菊，禹海航

沖動多指做事魯莽、不考慮后果，其特點是個體表現為沒有遠見的快速行動和決定，及運動反應抑制的受損[1]。目前沖動性評估主要有自評式心理測量問卷和認知任務的心理實驗測量范式來評估。研究發現，沖動性經常與藥物成癮、注意與多動缺陷障礙（ADHD）、非自殺性自傷、強迫癥、沖動與控制障礙在內的主要精神疾病共存，甚至可能先表現為這些疾病[2]。因此，理解沖動行為的神經和心理機制對改善心理健康非常重要。既往對沖動性神經機制的研究主要集中在單胺類神經遞質系統，本文對-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）在沖動性中的作用進行綜述。

1 GABA 與沖動性相關的神經通路

GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質，調控神經元間近距離和遠距離信號傳遞。GABA 對神經元功能的抑制作用主要由GABAA和GABAB兩種受體亞型介導。GABAA受體是快速作用的離子性受體，負責大多數即時的GABA 能反應。GABAA受體由19個同源亞基基因編碼，受體主要由5 個亞基組成，其組成極大影響了GABAA受體在不同腦區的功能[3]。G ABAB受體介導較慢的G 蛋白偶聯受體信號的傳輸，由GABAB1和GABAB2兩個亞型和一個四聚體的輔助亞基組成，其功能各異[4]。GABAB和GABAA受體都與沖動、成癮、情緒障礙和價值相關的神經環路功能有關[3-4]。

GABA能神經細胞構成了大腦中大部分的抑制性中間神經元。研究表明，GABA 能中間神經元以一種基本的方式參與了許多皮層區域的去抑制控制，特別是對獎賞相關信號的響應[5]。皮層下區域，如基底神經節，特別是伏隔核（nucleus accumbens，NAc），由含GABA的細胞組成，投射到丘腦、中腦和腦干，同時GABA 能神經在皮質紋狀體神經功能中對學習及記憶功能具有調節作用，兼有調控選擇和抑制動機行為[6]。近期研究顯示伊維菌素與GABA介導的氯離子通道相互作用，使紋狀體多巴胺能系統活性顯著降低，睪酮水平降低，導致大鼠性行為動機受損，最終導致運動協調性下降[7]。在大鼠的蔗糖偏好實驗中也發現激活大鼠的腹側被蓋區GABA神經元降低了線索誘導的行為反應和準確性，同時增加了對線索作出反應并獲得獎勵的潛伏期[8]。

研究者對皮層和非皮質的GABA 能神經元的功能、意義越來越感興趣，它們與興奮性神經元和其他抑制性神經元的獨特連接使同時進行局部和跨腦區調控，特別是樹突軸的信號傳導、神經振蕩活動使神經元在許多大腦區域的同步發揮重要作用[9]。GABA同步取決于不同的神經電活動、離子通道化學門控機制和GABAA受體介導的突觸可塑性的精確調控[10]。重要的是，這些機制在行為上相關的調控作用在人類的腦電圖研究中得到驗證，研究結果支持GABAA受體在皮質網絡功能連接中發揮重要作用。

2 GABA 與沖動性相關研究評估方式

2.1 神經藥理學研究 以GABA 受體為靶點的藥理學干預可調節沖動控制障礙。研究顯示，腦脊液中GABA 水平與心理測量中沖動性評分呈正相關，但與攻擊性無關，提示GABA 可在調節非病理性沖動方面發揮作用[11]。另一項研究顯示健康人群急性給予地西泮，可增強抑制性GABA 受體功能，降低額葉執行功能、靈敏度和增加反應偏差，增加沖動性和風險決策行為[12]。故此，有必要進一步研究GABA能功能障礙在沖動性攻擊中的作用。

2.2 認知任務的實驗室心理測量范式研究 認識這一領域的研究得益于對人類中廣泛相似的沖動形式的評估范式的使用，目前采用的實驗范式包括以下三類[13]。

2.2.1 “等待”和“停止”沖動性的任務 沖動性被廣泛認為是一個多維結構，它的評估可以大致分為“等待”和“停止”。對即時獎勵和延遲獎勵的沖動選擇，以及Go/No go 和信號停止信號反應時（stop-signal reaction time，SSRT）來評估反應抑制和行動取消[9]。在最近的一項磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）研究中發現，高沖動的健康男性的右背外側前額葉皮層（PFC）中GABA 水平下降，相比之下，額下、前扣帶、頂葉和輔助運動皮質的GABA水平與沖動性無關[14]。這些結果表明，背外側PFC中GABA 的相對濃度較高反映了沖動性的降低，但這些發現與突觸GABA 能傳遞的關系尚不清楚。此外，雖然在心理測量“緊迫性”和GABA 水平之間發現了相關性，但在SSRT 任務的表現方面沒有相關性，這表明GABA 水平在背外側的PFC 可能與認知沖動而非運動沖動關系更密切。

2.2.2 沖動性認知任務 經顱磁作用于人類初級運動皮層被發現可以調節快速運動反應的抑制，這一效應部分依賴于GABAB受體相關過程。使用風險選擇和延遲折扣任務的研究為GABA參與認知沖動性提供了額外的證據。例如功能性GABA 受體激動劑阿普唑侖被發現會增加人類的冒險行為[15]；而一項fMRI 研究報告稱，服用氯硝西泮后，杏仁核和內側PFC 的活動減少，島葉的活動增加[16]。動物研究普遍支持這些發現，并加強了GABA 參與選定區域的證據，特別是NAc、OFC、內側PFC和基底外側杏仁核。因此，通過局部注射GABAA/B受體激動劑使大鼠的NAc 殼核失活，可以減少對延遲獎勵的偏愛?；谶@些工作得出結論，NAc 殼核在基于決策大小的選擇中起主要作用，而NAc 核心核在決策前的處理時間延遲中起作用。這一結論與神經生物學證據一致，NAc在等待沖動和過早運動反應表達中發揮作用[17]。

2.2.3 沖動性選擇和決策 刺激價值的改變，特別是回報性刺激，被認為是沖動決策的一個基本組成部分[9]，這種與價值相關的處理考慮為獎勵的評估和厭惡刺激。價值相關的處理依賴于與沖動和決策重疊的許多大腦區域的GABA 能神經功能，如具有較高沖動性特質的健康個體對厭惡刺激的敏感性增加[18]。最近的一項fMRI-PET 研究顯示，腹內側PFC 和感覺運動皮層中GABA 受體結合的增加預示著感覺運動皮層中厭惡相關處理的減少[19]。沖動個體的靜息狀態下，PFC 與價值相關的皮層下結構（如NAc和杏仁核）之間的功能連接減少，而與感覺運動皮層之間的連接增加[20]。此外，最近的一項MRS 研究發現，與健康對照組相比，患有ADHD 的兒童感覺運動皮層中GABA 濃度降低。由此可以推測，一些ADHD 受試者為了避免等待產生的負面情緒狀態，優先選擇即時獎勵而不是延遲獎勵，同時感覺運動GABA 能信號的改變可能與沖動和厭惡加工有關。

3 GABA 和沖動性相關的精神障礙臨床的研究

沖動性是許多神經精神障礙的常見癥狀，包括酒精成癮、ADHD 和邊緣性人格障礙[2]。因此，闡明GABA 在沖動性中的作用可能有助于尋找有效的新療法。雖然難以抑制的飲酒是酒精成癮的標志，但這種疾病的初始階段被認為是沖動的、重復的酒精攝入，以及GABAB受體功能的逐漸下降。Peng 等[21]闡明了GABAB受體功能下降導致沖動控制障礙的神經機制。特異沖動能強烈預測未來的酒精使用，而在酒精依賴的受試者中，反應抑制和特質沖動都能預測酒精相關的線索反應和復飲。此外，酒精依賴與GABA 受體基因的變異有關，特別是編碼GABA受體的A2 亞基單核苷酸多態性[22]。

與酒精成癮的研究相反，幾乎沒有證據表明GABA 在多動癥中起重要作用。此外，與年齡匹配的對照組相比，多動癥兒童的感覺運動皮層GABA 水平降低[23]。同樣MRS 研究發現，女性ADHD 患者前扣帶回皮層GABA 水平明顯低于健康組，其攻擊性與GABA 呈負相關[24]。ADHD 治療的作用機制可能部分涉及GABA能機制。研究發現，在患有ADHD的年輕男孩中，哌甲酯和安非他酮都能顯著提高血漿內源性神經類固醇脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸酯水平，來增加GABA能抑制功能改善多動癥狀[25]。

邊緣性人格障礙（borderline personality disorder，BPD）是精神科常見人格障礙，是一種復雜又嚴重的精神障礙[26]。沖動通常是由抑制控制紊亂引起的，這一功能主要由前扣帶皮質（ACC）和額葉紋狀體系統中的GABA 水平調節。與健康人群比較，BPD 患者在干擾抑制期間表現出明顯較少的ACC尾狀體功能連接。其ACC 的GABA 水平與幾個額葉紋狀體區域（如額葉區域、殼核、尾狀體等）的激活程度和干擾抑制期間ACC 尾狀體功能連接的強度呈正相關，BPD 組的UPPS 沖動行為量表中感覺尋求與GABA 相關，并且任務依賴性血氧相關水平激活和額葉紋狀體網絡的功能連接呈負相關[27]。

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