膿毒癥腦病病理機制及生物標志物研究進展

盧利海，鄭梓浩，夏春曉，張思泉

膿毒癥相關腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥常見中樞系統并發癥，又稱膿毒癥腦病（septic encephalopathy，SE）。SAE 發生并非是中樞神經系統的直接感染，而是由炎癥反應引起的彌漫性大腦功能障礙，其發病機制尚未明確，可能涉及到多種病理生理機制，包括神經遞質改變、神經炎癥反應、氧化應激損傷等[1]，臨床表現主要為睡眠覺醒障礙、譫妄、認知功能障礙、意識障礙甚至昏迷。目前SAE 缺乏統一客觀的診斷標準，并缺乏特異性治療方法[2-3]。本文就SAE 的相關生物標記物的研究進展進行系統綜述。

1 神經遞質改變

代謝紊亂是膿毒癥的突出表現，大腦中氨基酸和神經遞質水平隨全身氨基酸代謝障礙發生改變，其中抑制性或興奮性神經遞質及受體的數量和活性可能受影響，各種神經遞質參與了SAE的發生過程，特別是多巴胺能-腎上腺素能、-氨基丁酸（-aminobutyric acid，GABA）和膽堿能[4]。

副交感神經系統如迷走神經通過抑制膿毒癥期間全身炎癥因子釋放，抑制炎癥過程，在SAE 發生中起到重要作用，膽堿能神經遞質障礙可能是SAE譫妄癥狀的部分原因。在脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）注射與CLP兩種膿毒癥小鼠模型中，通過激活海馬膽堿能神經可以改善膿毒癥小鼠神經認知能力[6]。危重癥患者血清較高的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性與譫妄發生有關，與出院后長期認知功能障礙無關[7]。

2 神經炎癥反應

膿毒癥期間，全身炎癥反應引起促炎因子分泌增加，導致內皮細胞功能障礙，改變毛細血管通透性，破壞血腦屏障，激活神經膠質細胞，觸發-系列神經炎癥反應，最終損傷神經結構。其中，調節炎癥反應的小膠質及星形膠質細胞在SAE 中發揮關鍵作用[1]。

全身炎癥反應是膿毒癥的突出病理生理機制。常見的炎癥指標如C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、TNF-a、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10 與SAE 存在一定聯系，但這些指標并不能區分膿毒癥和非膿毒癥引起的全身炎癥反應[8]。

內皮細胞功能障礙及血腦屏障破壞是SAE重要病理生理機制。血管細胞粘附分子-1（vascula1 cell adhesion peptide-1，VCAM-1）及細胞間粘附分子-1（intercellular cell adhesion molecule，ICAM-1）在炎癥反應期間與內皮細胞上受體連接，使內皮屏障功能減弱。SAE 患者血清ICAM-1 和VCAM-1 水平高于單純膿毒癥患者，但其在SAE 中的具體機制仍待進一步研究[9]。利鈉肽家族中C型利鈉肽（C-typenatriuretic peptide，CNP）及其氨基末端前肽（N-terminalpro-brain natriuretic peptide，NT-proCNP）在中樞神經系統中高度表達，在炎癥反應時釋放增多[10]，SAE 患者血漿NTproCNP 水平在第1 天達到峰值，并隨時間下降[11]。

星形膠質細胞反應增生，能夠分泌多種介質，調節血腦屏障通透性，參與神經炎癥反應。S100B 在星形膠質細胞中高度表達，參與細胞凋亡、增殖、分化、炎癥等過程，目前研究較為廣泛，是診斷和監測SAE 患者較好的生物標志物[12]。但其在各類神經損傷疾病中均可升高，并非SAE特異的生物標記物[13]。神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一種中間脫落蛋白，在星形膠質細胞中高度表達，其血清水平與星形膠質細胞激活程度高度相關[14]。研究表明，SAE 組患者血清GFAP 濃度高于無SAE 組，最佳臨界值為0.532 ng/ml，敏感度和特異度為81.80%和61.10%，GFAP水平較高的患者長期日常活動較差[15]。

小膠質細胞激活是SAE 常見的神經病理特征。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅依賴的內肽酶，MMP-9 在活化的小膠質細胞高度表達，在SAE 患者中血清水平增高，表明血腦屏障通透性發生改變[16]。

神經結構受損是SAE 的顯著改變，可影響SAE患者臨床癥狀及長期預后。神經元特異度烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經內分泌細胞和神經元所特有的一種酸性蛋白酶，NSE 與S100B 類似，可作為缺血缺氧、感染中毒等各類評價神經細胞損傷程度的敏感指標[12]。Tau 蛋白是一種微管相關蛋白，在缺氧、創傷等應激條件下表達增加，若其水平持續增加可表明神經持續受損。SAE 患者血清tau 蛋白水平顯著高于非SAE 組，其預測膿毒癥患者28 d 死亡率價值較高，敏感性與特異性分別為81.1%與86.1%[17]。神經纖維絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）是軸突主要的細胞骨架蛋白，在病理條件顯著表達，與神經病變程度密切相關，SAE患者腦脊液NfL 水平較非SAE 患者高，且血清NfL 值愈高，長期功能預后愈差[18]。目前研究指出NfL 仍需進一步證明是否與膿毒癥患者長期認知功能相關，以及區分SAE 不同亞型、預測相關神經元損傷[19]。MicroRNA（miR）是一種內源性非編碼RNA，參與調控細胞分化、代謝、增殖和凋亡等生理過程。在SAE大鼠模型大腦及血清中miR-370-3p 表達增加[20]。

3 氧化應激損傷

氧化應激可能是SAE發生的分子基礎，膿毒癥誘導的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）的失衡刺激脂質過氧化反應，抑制大腦、血管和功能組織抗氧化循環，導致線粒體功能障礙[21]。神經系統氧化應激過程主要包括六個主要部分：抗氧化功能障礙、脂質過氧化、炎癥反應、NO消耗、線粒體功能障礙及細胞凋亡，它們在不同程度上相互作用，最終影響膿毒癥患者的大腦功能。

抗氧化功能障礙是氧化應激損傷的重要機制，人體內具有多種抗氧化系統抵消自由基的形成。抗壞血酸（vitamin C）可減輕內毒素誘導的炎癥介質產生，調節內皮功能及通透性，其水平在SAE 患者中顯著降低，但其在治療方面進展甚微，膿毒癥患者接受抗壞血酸治療后，無譫妄天數及譫妄發生率與對照組無顯著差異，長期認知及心理功能沒有明顯改善[22]。4-羥基苯乙酸（4-hydroxyphenylacetic acid，4-HPA）可提高抗氧化酶水平，具有潛在的抗氧化作用，膿毒癥患者血清4-HPA 濃度與意識障礙嚴重程度存在相關性，并隨意識障礙加重而降低[23]。

脂質過氧化在包括細胞凋亡、壞死下垂和鐵下垂等幾種類型的細胞死亡中發揮不同作用，可加劇膿毒癥炎癥、器官損傷和致死率。過氧化物水平（lipid peroxidation，LPO）在SAE 患者血清和腦脊液中顯著升高，提示脂質過氧化是SAE 一種潛在生物標記物以及致病機制。全身炎癥反應是膿毒癥中重要的病理生理機制，目前研究尚未區分炎癥相關氧化應激與神經炎癥反應。

NO消耗是氧化應激損傷的重要機制，自由基NO是血管舒張、神經傳遞、炎癥反應和細胞免疫反應等不同生理過程的關鍵介質，在疾病條件下，超氧自由基產生增加，導致NO 快速消耗，產生強效氧化劑，增強氧化應激反應。膿毒癥早期腦血管內皮細胞中衍生的NO 表現出促氧化作用，加重內皮細胞氧化應激損傷，導致膿毒癥大腦功能障礙[24]。

線粒體功能障礙是氧化應激損傷的突出機制，氧化應激通過線粒體功能障礙損害大腦氧化代謝，促進神經元生物能量衰竭，最終導致膿毒癥患者大腦功能障礙。在膿毒癥期間，大鼠中樞神經系統線粒體功能受損，持續的線粒體功能障礙與長期認知障礙相關，自噬激活劑和線粒體激活劑能夠增加腦ATP 水平和氧氣消耗，并改善長期認知障礙[25]。

細胞凋亡及自噬是一系列氧化應激損傷的結果，并加劇膿毒癥患者大腦功能障礙。在SAE 相關損傷中，海馬體是最易受到影響的區域，即使是與膿毒癥相關的短期細胞凋亡，也可導致長期認知障礙。長鏈非編碼RNA NEAT1（LncRNA nuclear-enriched abundant tran 1，LncRNA NEAT1）通過正向調節核因子B（nuclear factor-kappa B，NF-B）促進膿毒癥小鼠腦損傷，轉染其抑制劑可以減輕這種損傷[26]。

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