干性年齡相關性黃斑變性的中西醫治療進展

董婷婷,梁鳳鳴

(天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300380)

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是一種嚴重損害視力及視功能的進行性眼底疾病。該病的患病人群多在50歲以上,且發病率隨年齡增長而升高。據研究預測,到2040年,將有2.88億人受到AMD的影響,其中亞洲可達1.13億人[1]。AMD根據病理變化分為干性(萎縮型)AMD和濕性(新生血管型)AMD兩型,其中干性AMD具有較高的發病率,約占所有AMD患者的85%～90%[2]。干性AMD是由于光感受器、視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelial,RPE)、Bruch膜、脈絡膜復合體等結構功能異常而導致的,通常以地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA)和(或)玻璃膜疣形成為典型病理特征。隨著干性AMD進展,如不加干預后期可轉化為濕性AMD,對視力造成嚴重傷害甚至失明。目前,雖然西醫仍無針對干性AMD的有效治療方法,但通過對其發病機制的不斷探究,大量針對干性AMD的新型藥物在臨床試驗中已初具療效,為治療干性AMD帶來了新的希望。中醫藥充分發揮辨證論治的優勢,通過傳統特色療法加以干預,在臨床中亦取得不錯的療效。本文就近年來中西醫對干性AMD治療的相關文獻進行回顧歸納,以期為臨床應用提供借鑒。

1 西醫治療

干性AMD是一種復雜的多因素疾病,目前多認為其發病受到吸煙、年齡、高血壓、膽固醇水平增加以及肥胖等多種危險因素的綜合影響[2]。有研究表明,干性AMD發病可能與炎癥、氧化應激、衰老、遺傳等機制相關[3],針對其發病機制,干性AMD目前的試驗研究方向主要集中在抗炎及補體抑制、抗氧化應激、減緩視覺周期、神經保護以及干細胞移植、基因替代等方面。

1.1抗炎及補體抑制療法 慢性炎癥可導致脈絡膜毛細血管變薄、Bruch膜退化以及玻璃膜疣形成等。過度激活補體系統可導致眼部炎癥反應。補體系統通過三種途徑(即經典途徑、凝集素途徑和替代途徑)刺激補體C3,使其分解為C3a、C3b、C5并激活,從而合成膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC),MAC積累增加可致使細胞溶解死亡,進而導致AMD的發生發展。因此,抗炎及補體抑制療法能夠干預AMD的進展。醋酸格拉替雷和西羅莫司(雷帕霉素)具有抗炎、抗血管生成作用。已有試驗證明醋酸格拉替雷治療玻璃膜疣有效率為19.2%,且一般耐受性良好[4]。然而玻璃體內注射西羅莫司會加速視網膜變薄,因此試驗被終止[5]。POT-4(AL-78898A)是一種坎普他汀類似物,通過與補體C3結合以阻斷C3分解。已有試驗證實,POT-4注藥到猴子眼內有助于消散玻璃膜疣[6]。另一種補體C3抑制劑APL-2(Pegcetacoplan),Ⅱ期臨床試驗表明玻璃體內注射APL-2安全性良好且能有效減少GA面積,并發現更高的注射頻率可能在短時間內效果更好[7]。Ⅲ期驗證試驗同樣表現出良好的耐受性和有效性[8],APL-2有望成為干性AMD的有效治療方式。Zimura(avacincaptad pegol)、Eculizumab和Tesidolumab(LFG316)都是作用于補體C5的抑制劑,通過抑制補體C5分解為C5a和C5b,從而減少炎性體激活和MAC合成。一項286例受試者參與的Ⅱ/Ⅲ期隨機對照試驗結果表明,玻璃體內注射Zimura 2 mg和4 mg,患者GA的平均生長速度分別降低了27.3%和27.8%,且未發現藥物相關不良事件[9]。遺憾的是,Eculizumab和Tesidolumab(LFG316)兩種藥物的Ⅱ期臨床試驗均未證明其具有穿透血視網膜屏障而影響GA和玻璃膜疣進展的功效[10-11]。Lampalizumab(FCFD4514S)是補體因子D(CFD)的抗原結合片段,通過與CFD結合并阻止C3b的激活,以終止補體替代途徑。Ⅱ期試驗雖初步證實其對GA進展率有降低作用,但Ⅲ期試驗對超過1 800例患者進行觀察,其結果并不理想[12]。GEM103是一種新型重組人CFH蛋白,旨在通過內源性調節CFH以恢復補體系統的平衡。Ⅰ期研究顯示,GEM103有良好的安全性和耐受性,且視力維持穩定[13]。Ⅱ期研究以評估干性AMD患者,玻璃體內注入GEM103的安全性、有效性及注藥后房水中的CFH水平[14],該試驗仍在進行中。

1.2抑制氧化應激療法 氧化應激是由線粒體產生過量活性氧(ROS)導致的,ROS的產生和消除失衡造成氧自由基、超氧化物、過氧化氫等副產物的累積,這些副產物加速了RPE細胞損傷和光感受器凋亡,進而引起干性AMD的發生。此外,氧化應激可能會加劇炎癥反應,炎癥刺激又會增加活性氧中間體的產生并降低抗氧化劑的生物利用度,從而再次加劇氧化應激,引發惡性循環。因此,抑制氧化應激對延緩干性AMD的進程有重要作用。

AREDS研究表明長期服用維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素、銅和鋅可降低34%的干性AMD患病率[15]。Jiang等[16]進行的一項薈萃分析表示,每天攝入15 g含omega-3的食物,AMD發病率可降低14%。此外,Evans等[17]進行的Meta分析結果顯示,抗氧化維生素和礦物質補充劑有延緩干性AMD進展的作用,但葉黃素和玉米黃質的補充劑對干性AMD的影響微乎甚微。Risuteganib(ALG-1001)是一種小的偽肽,可降低活性氧水平。Ⅱ期臨床試驗顯示48%的AMD患者在接受該藥物的2次玻璃體內注射后,表現出至少8個最佳矯正視力(BCVA)字母提升[18]。此外,二甲雙胍已被證實具有抗衰老和抗氧化的作用。Andrea等[19]在一項312 376人的大型病例對照試驗中證實,55歲以上人群長期服用二甲雙胍可降低干性AMD發病率,該報告指出二甲雙胍的抗氧化作用可能是降低干性AMD發病率的主要原因。

1.3神經保護療法 RPE細胞和光感受器受損是導致干性AMD的主要原因,因此利用具有神經保護作用的藥物提高光感受器和RPE細胞的存活率被認為是新的治療靶點。Alphagan是一種α2-腎上腺素能受體激動劑,通常被認為是降眼壓藥物,但在多種視網膜和視神經相關疾病的動物模型中證實,其具有細胞保護和神經保護功能。Kuppermann等[20]將溴莫尼定酒石酸鹽(Alphagan)通過一種可生物降解的給藥途徑治療GA,113例受試者隨訪12個月后發現,GA病灶面積較基線時減少且安全性較高。坦度螺酮(AL-8309B)是一種血清素激動劑,在外部視網膜中,坦度螺酮通過減少膠質細胞的激活和補體沉積來保護RPE細胞和光感受器免受損傷,并防止視網膜細胞凋亡。遺憾的是,Ⅲ期臨床試驗對768名受試者的試驗結果表明,其對干性AMD的GA年化病變增長率影響不大[21]。睫狀神經營養因子(CNTF)是IL-6家族的促神經元細胞生長因子,Do Rhee等[22]已在光感受器退化的小鼠模型試驗中證實,CNTF可以通過促進有氧糖酵解以及增強合成代謝活動來影響受損的視神經。

1.4減緩視覺周期療法 視覺周期是指類視黃醇在眼內的一系列生化反應,視覺周期的持續反應會產生全反式視黃醛、N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)等副產物,A2E被認為是脂褐素的主要成分之一,對RPE細胞具有光毒性,可加速干性AMD的發生發展。因此,減緩視覺周期可能對治療干性AMD有幫助。芬維A胺是一種視黃醇4(RBP4)拮抗劑。轉甲狀腺素蛋白(TTR)和RBP4相互作用形成復合物TTR-RBP4,從而產生視覺周期的燃料劑-全反式視黃醇。芬維A胺可與血清視黃醇結合蛋白(RBP)結合,從而抑制TTR-RBP4的形成,以減少全反式視黃醇的形成,進而減緩視覺周期。Ⅱ期研究結果已經證實了芬維A胺在干性AMD中降低GA增長速率和減少脈絡膜新生血管發生率的療效[23]。ALK-001是一種氘代維生素A,旨在降低視黃醛反應的速率,從而減少有毒物質維生素α二聚體的生成,以達到延緩AMD發展的目的。一項Ⅲ期多中心臨床試驗正在對300名AMD患者展開研究,以評估口服ALK-001對干性AMD的療效、藥物的安全性、耐受性及藥代動力學[24],目前研究數據尚未公開。最近,一種新型的非類視黃醇化合物RPE65-61,作為RPE65的抑制劑,旨在調節視覺周期的過度活動,以保護視網膜免受損害,其臨床試驗正在開展中[25]。

1.5干細胞療法 干細胞分化的RPE細胞可以替代壞死的RPE細胞,并能產生神經營養因子,營養尚存活的細胞。干細胞療法極具前景,目前較多研究關注在人誘導多能干細胞(iPSC)、胚胎干細胞(hESC)、中樞神經系統干細胞(HuCNS-SC)以及骨髓干細胞(BMSC)等方面。iPSC已經在視網膜受損的RCS大鼠上成功移植,并于2014年首次移植到一名AMD患者的視網膜下[26],移植后隨訪4年發現,該患者視力保持穩定,沒有發生免疫排斥等不良反應,且發現了部分區域光感受器的恢復。此外,有研究顯示,由hESC衍生的RPE細胞移植到干性AMD患者視網膜下,隨訪4個月沒有明顯不良反應發生,且視力從最初21個ETDRS字母提升到28個[27]。最近一項Ⅰ/Ⅱ期多中心試驗研究對hESC衍生的RPE細胞手術移植到AMD患者視網膜下,進行了長達5年的安全性和有效性隨訪[28],該試驗仍在進行中。HuCNS-SC移植到出生后21 d的RCS大鼠的視網膜下可以存活8個月,且具有保護光感受器免于退化的功能[29]。在Ⅰ期試驗中,15名AMD患者在接受HuCNS-SC移植12個月后,結果雖然未證實其對BCVA和對比敏感度的改善,但和對照組相比,HuCNS-SC移植區域GA擴大面積減少了3倍,表明HuCNS-SC可能具有局部治療效果[30]。骨髓干細胞(BMSC)治療干性AMD的臨床試驗結果顯示其可改善視力,延遲疾病發展速度,并且沒有并發癥發生[31]。在干性AMD患者玻璃體內注射含有CD34+的骨髓單核細胞已被證實是安全的,且注射后平均BCVA和敏感性閾值均有改善[32]。

1.6基因替代療法 基因治療通過單一療法提供持久且可能治愈的效果,將改變許多遺傳性疾病的治療現狀。干性AMD的基因治療目前主要集中于抗MAC形成和抗補體蛋白的持續表達。AAVCAGsCD59可使正常視網膜細胞增加CD59表達,以阻止MAC形成。一項針對17例干性AMD患者的Ⅰ期臨床試驗,用于評估玻璃體內注入AAVCAGsCD59后不良事件的發生率及GA變化[33]。其結果雖然不足以證明AAVCAGsCD59對干性AMD的療效,但過程中沒有患者轉化為濕性AMD。GT005由編碼補體因子I(CFI)的重組非復制腺相關病毒(AAV)載體組成,用于維持補體系統平衡和減少MAC形成。一項臨床試驗對視網膜下注射低、中、高3種劑量GT005的安全性、劑量反應以及療效進行評估[34],該試驗目前仍在進行中。

2 中醫治療

干性AMD屬中醫學“視瞻昏渺”范疇,《審視瑤函》云:“有神勞、有血少、有元氣弱、有元精虧,而昏渺者……此章專言平人之昏視,若非因目病昏渺之比,各有緣故,須當分別。”提及該病病因病機,精血津液虧損、虛勞等均可致病。亢澤峰從五臟辨治干性AMD,認為五臟六腑皆為目之所主,各臟腑之間生理病理相互聯絡,任一臟腑虧虛皆可致病[35]。金明認為本病的基本病機是本虛標實,本虛為肝脾腎三臟陰陽俱虛,導致精氣血津液生化不足無以濡養眼目;標實為水濕痰瘀互結,聚結眼底,遮蔽神光而視物不清[36]。中醫各家針對該病病機,從中藥、針灸、中醫外治法等方面入手加以干預,取得了顯著成效。

2.1中藥治療干性AMD

2.1.1從肝論治 《素問·金匱真言論》中記載“東方青色,入通于肝,開竅于目,藏精于肝”,肝開竅于目,目為肝之外候,肝氣條達,氣機通暢,則氣血津液能夠上輸至目,目得以濡養方能視色變物。干性AMD好發于年老者,年老體衰易精血不足,肝腎同源,肝藏血腎藏精,精血互生互化,腎精不足則肝血無以化生,目失濡養,發為此病。龐贊襄教授提出目病多郁理論,患目病者多為肝病,六淫邪氣、七情內傷皆為郁,因郁致滯,為目病實證;因郁致虛,為目病虛證;治療以疏肝解郁,疏通脈絡,發散郁結為原則[37]。彭清華教授認為情志不舒與干性AMD發病關系密切,肝主疏泄,喜條達而惡抑郁,情志不舒則氣機不暢,以致氣血無以上濡于目,采用舒肝明目法治療干性AMD,效果顯著[38]。梁振華[39]通過中醫辨證選出87例肝腎陰虛型干性AMD患者,采用具有滋補肝腎作用的增視明目湯聯合口服維生素治療干性AMD,該療法在癥狀、體征改善方面的有效率高達90.91%,優于單純口服維生素的67.44%(P<0.05)。

2.1.2從脾論治 《蘭室秘藏·眼耳鼻門》云:“夫五臟六腑之精氣皆稟受于脾,上貫于目……故脾虛則五臟之精氣皆失所司,不能歸明于目矣。”脾為后天之本,氣血生化之源,脾氣健運,精血津液化生充沛,方能滋養全身,目得脾氣轉運精氣營血才能目光敏銳。《金匱要略編注》曰:“五臟六腑之血,全賴脾氣統攝。”脾主統血,能固攝血液循行脈中,目受血而能視。飲食不節,肝氣犯脾,脾失健運,則運化水谷精微不暢,血溢脈外,日久則目失濡養,視瞻受限。關國華教授認為,脾虛是玻璃膜疣形成的主要因素,脾為生痰之源,脾失健運,水濕不化,日久則痰濕內聚,上泛于目而致玻璃膜疣[40]。王珍[41]采用健脾化瘀湯加減治療干性AMD,總有效率達到92.73%。馬靜[42]采用六君子湯治療52例脾虛氣弱型干性AMD患者,3個療程后,玻璃膜疣面積較前減少(P<0.05),中醫證候療效有效率達到73.07%。

2.1.3從腎論治 《素問》云:“夫精明者,所以視萬物、別白黑、審短長;以長為短、以白為黑,如是則精衰矣。”《秘傳眼科龍木論》記載:“此眼初患之時,眼朦昏暗,并無赤痛,內無翳膜,此是腎臟虛勞。”在“五輪學說”中,瞳神在臟屬腎,腎主水為水輪。腎藏精,為先天之本,精之處也,腎虛則精血不足,目失濡養,日久目盲。津液的運輸依賴于腎的蒸化作用,黃仁屬腎,腎氣不足則黃仁缺失濡養,腎氣隨年齡增長而不足,黃仁也會相應的衰老而致病。已有研究證實,具有滋陰補腎作用的藥物對干性AMD的大鼠模型有保護視網膜和減少氧化應激的作用[43]。蘇晶等[44]采用滋陰補腎片治療干性AMD,能明顯提升視力、降低Amsler表變形格數、減少中心視野缺損以及改善中醫癥狀積分。李雅萍等[45]采用加味十全丸治療50例肝腎陰虛型干性AMD,3個月后,總有效率達到76.0%。

2.1.4從痰瘀互結論治 《靈樞·百病始生篇》曰:“凝血蘊里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”脾失健運,腎失蒸化,肝失疏泄,以致水濕不化,聚而為痰,痰濁亦可致脈道通利不暢,脈絡滯塞,瘀血內結,日久痰瘀互結,聚結眼底,視物遮蔽。因此,痰瘀互結是干性AMD發生發展的重要標志。王宇[46]采用加味當歸芍藥散治療痰瘀互結型干性AMD,8周后總有效率高達87.80%。王宇認為,加味當歸芍藥散諸藥配伍可能具有抗炎、抗氧化、改善血流變、保護視網膜屏障、改善視網膜微循環等作用。王燕等[47]選用消朦片(主要成分為黨參、麥冬、五味子、枳實、白術、密蒙花等)聯合施圖倫滴眼液治療60例氣陰兩虛兼痰瘀互結證干性AMD,結果顯示,在視力提升、眼底病變情況、中醫證候的變化等方面均有顯著改善。

2.2針灸治療干性AMD 現代學者研究發現,針灸通過刺激與體內能量流動相對應的經絡穴位,可抑制先天免疫系統的反射中樞而起到抗炎作用,并能改善眼部血流灌注及循環[48]。焦乃軍[49]將84例干性AMD患者(90只患眼)隨機分為2組,針刺組(56例,60眼)選穴:光明、睛明、攢竹、太陽、四白、陽白、瞳子髎、風池、肝俞、腎俞、豐隆;西藥組(28例,30眼)常規口服維生素,肌肉注射安妥碘注射液等。治療2～3個月后,針刺組在視力提升、眼底出血吸收情況等方面的總有效率為88.3%,高于西藥組的60.0%(P<0.05)。秦漢等[50]將60例干性AMD患者隨機分為觀察組和對照組各30例,對照組口服柴胡桂枝干姜湯,觀察組在對照組治療基礎上聯合針刺選穴瞳子髎、睛明、攢竹、四神聰等,治療20 d后,2組BCVA均有提升,且觀察組的總有效率為93.3%,高于對照組的80.0%(P<0.05)。王文義等[51]將72例干性AMD患者隨機分為治療組與對照組各36例, 對照組給予健脾益氣湯治療, 治療組在此基礎上加用針刺治療,選穴晴明、攢竹、承泣、風池、太陽及翳明,治療30 d后,治療組總有效率為91.67%,高于對照組的72.22%(P<0.05)。

2.3中醫外治法治療干性AMD 耳穴按摩能夠促進眼部經氣及血液的運行,對干性AMD治療有促進作用。江丹等[52]將50例干性AMD患者隨機分為治療組(25例),予雙側耳穴貼敷并同時服用怡開片,對照組(25例)僅服用怡開片。2個月后,治療組在視力、視野、視敏度、黃斑區視網膜形態及厚度方面總有效率為76%,高于對照組的56%。鄭佳等[53]采用自身對照的方法觀察37例受試者(共67眼),聯合使用體針、穴位注射、梅花針叩刺和耳穴貼敷進行治療。治療3個月后,患者視力、生存質量量表得分及Amsler方格表檢查均有顯著改善,總有效率高達79.2%。該研究雖療效顯著,但研究時間短,樣本量小,缺乏其他治療方案對照,仍需改進以進一步驗證療效。中藥離子導入成為治療干性AMD的新型療法。張德志等[54]將200例干性AMD患者隨機分為治療組和對照組各100例,對照組予常規銀杏葉提取液靜脈注射,治療組在此基礎上聯合丹參注射液離子導入,3～5個療程后,治療組總有效率、生活質量評分以及視力提高水平均高于對照組(P<0.05)。中醫外治法方式簡便,效果顯著,值得臨床推廣。

3 總結與展望

干性年齡相關性黃斑變性是一項全球性健康問題,其發病機制尚不明確,診治方法也尚未成熟。對干性AMD的治療旨在控制病情,延緩其向濕性AMD的轉變。西醫研究結果表明,醋酸格拉替雷、POT-4、APL-2、Zimura等具有抗炎及補體抑制作用的藥物能緩解干性AMD的進展,抗氧化應激類藥物和神經保護藥溴莫尼定酒石酸鹽也展現出抗干性AMD的潛力,干細胞移植及基因替代療法有望改善受損視力,應用前景廣闊,但仍需更多的臨床試驗加以證實。中醫臨床實踐證實中藥、針灸以及中醫外治法治療干性AMD療效顯著,但中醫由于其辨病論治的個性化診療方案,對干性AMD的治療缺少統一的標準。未來應側重于廣泛開展規范化臨床研究,提高對中醫藥療法的作用機制和生物活性成分的挖掘,更好地發揮中醫藥優勢。相信隨著對疾病的不斷認識,新治療靶點的不斷發現以及大樣本長期隨訪的臨床試驗不斷完善,終將突破瓶頸為廣大患者帶來福音。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。