精神分裂癥中醫藥治療機制研究進展

姚欣卉,趙永厚,柴劍波,于 明,曲秀杰

(1． 黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江神志醫院,黑龍江 哈爾濱 150040)

精神分裂癥存在感知、思維、情感、行為等多方面障礙,以精神活動不協調、不同程度的認知障礙為主要表現特征。現代神經生物學研究的領域之一是根據疾病的發病機制中的已知聯系尋找精神疾病的生物學機制,其與特定疾病的存在、嚴重程度、預后和(或)特定治療產生相應的聯系[1]。疾病生物機制研究的主要目標之一是提高診斷的準確性,以提供更加明確的靶向治療。研究表明導致精神分裂癥認知障礙的神經生物學機制包括:神經遞質系統功能障礙,神經營養因子水平異常,神經炎性反應和氧化應激過程以及腸道微生物-腦-腸軸體系,這些機制的變化都會對精神疾病的發生發展產生影響,所以理解認知功能背后的神經生物學過程對于解釋健康人和精神病患者的行為至關重要[2]。近年來中醫藥治療精神分裂癥效果顯著,中藥多途徑、多靶點的治療特點,可以改善多種影響神經生理過程的因素,而探明中藥治療精神分裂癥的機制,有助于更好地指導臨床治療方向,使方藥更有針對性地作用于精神疾病的生物標志物,提高治療效果,以期更好的預后。

1 神經遞質傳遞機制

1.1精神分裂癥神經遞質傳導障礙 大多數精神障礙包括精神分裂癥的病因病理學基礎中最常見和被廣泛研究的假設是基于受體水平的功能障礙,導致以癥狀形式表現的神經遞質失衡。參與這些過程的主要神經遞質是多巴胺(DA)、谷氨酸(Glu)、血清素(5- HT)、去甲腎上腺素(NE)和γ-氨基丁酸(GABA)。在精神分裂癥中,偏執妄想和幻聽等癥狀是中腦邊緣多巴胺過度活躍的結果,腹側紋狀體的多巴胺D2受體相關活躍度也是重要影響因素[3]。同時有的尸檢研究和使用正電子發射斷層掃描的結果顯示,精神分裂癥樣癥狀特別是陰性癥狀,是由前額葉多巴胺D1受體活動水平異常低導致的,而這又會導致中腦邊緣多巴胺神經元的過度活躍,引發陽性癥狀的產生。此外這些個體的多巴胺合成能力也與精神疾病癥狀的嚴重程度有關[4]。谷氨酸假說認為,無論是精神分裂癥陽性癥狀,還是認知障礙陰性癥狀,實際上都是前額皮質GABA中間神經元表達的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能低下的結果[5]。抗精神病藥物(SGAs)對慢性精神分裂癥的治療過程中在皮質內表現出較強的5-羥色胺2A受體(5HT2A)阻斷作用和一定的多巴胺D2受體拮抗作用,從而產生較好的抗精神病療效,錐體外不良反應的發生率相對較低[6]。因此,精神分裂癥的5 -羥色胺假說提出精神病癥狀是由大腦皮質內5HT2A受體的過度激活引起[3]。人們現在逐漸認識到,DA、5-HT和Glu這三種神經遞質都參與了相互關聯的通路,而對這些通路的影響可能與不同形式的精神疾病有關。

1.2中醫藥治療增加神經信號因子 白冰等[7]通過研究發現,可以通過愈癲湯治療改善地卓西平馬來酸鹽(MK-801)誘導的精神分裂模型大鼠神經遞質傳導,通過影響Wnt/β-catenin信號通路調節中樞神經系統糖原合酶激酶3β(GSK-3β)蛋白激酶的表達量,從而抑制海馬區β-catenin降解,促進其氨基末端磷酸化來增強Wnt信號通路的傳導強度,進而抑制海馬區神經元凋亡,干預精神分裂癥病情發展。實驗組在同期的實驗中發現愈癲湯還可以影響甲基氧化偶氮甲醇醋酸鹽(MAM)誘導的精神分裂癥感覺運動門控障礙大鼠Glu-GABA-DA神經遞質網絡,來降低紋狀體中DA及高香草酸(HVA)、二羥苯乙酸(DOPAC)含量,從而促進紋狀體、海馬、皮質環路中的Glu能系統,造成海馬Glu含量增加,使同一條代謝通路上的GABA含量減少,天冬氨酸(ASP)含量增加,通過調控共同神經環路中神經遞質的相互關系,影響彼此的功能活動和遞質釋放,幫助精神分裂癥患者大腦恢復正常的生理功能活動[8]。朱金華等[9]研究發現,溫膽湯可以增加精神分裂癥模型大鼠海馬組織中突觸后致密蛋白95(PSD-95)、生長相關蛋白43(GAP-43)、絲裂原活化蛋白激酶相互作用蛋白(JIP-3)、縫隙連接蛋白43(Cx-43)突觸相關蛋白表達,這些蛋白如PSD-95、Cx-43與提升突觸傳遞功能和可塑相關;而GAP-43、JIP-3主要調節神經元生長發育、軸突的再生延伸,同時GAP-43還能促進神經遞質釋放和突觸囊泡循環等生理活動,從而緩解精神分裂癥刻板行為和緊張焦慮等情緒,增強學習和記憶功能改善認知障礙。

2 神經營養因子合成機制

2.1精神分裂癥神經營養因子合成障礙 精神分裂癥的發生發展與大腦結構和神經營養因子合成的變化明顯相關。支持神經細胞功能的神經營養因子合成障礙可能是導致精神分裂癥認知能力下降的相關機制。NMDAR功能減退與精神分裂癥癥狀的發生和進展相關,NMDAR參與了出生后早期大腦發育階段認知模式的形成,這也被稱為“關鍵發展窗口”,NMDAR對于與學習和記憶有關的突觸可塑性和正常的神經元功能都至關重要[10-11]。腦源性神經營養因子(BDNF)是一種生長因子家族的蛋白質,在神經元的生存、生長和可塑性中發揮重要作用。BDNF在中樞神經系統(CNS)中廣泛表達,在海馬中濃度最高,其次是大腦皮質[12]。BDNF可促進現有神經元的生存,刺激新神經元和突觸的生長和分化。薈萃分析顯示,精神分裂癥患者BDNF水平的降低與認知功能之間存在相關性,在認知領域的神經元分析中,BDNF水平與語言記憶、工作記憶、加工速度和語言流暢性表現顯著相關[13]。BDNF在樹突棘和分枝形成過程中發揮作用,是軸突生長的調節劑,有研究認為學習和記憶過程會產生突觸強化效應,從而影響BDNF的含量[14]。精神分裂癥的神經發育模型表明,BDNF水平的降低通過減少突觸連接的改變神經傳遞[15],從而導致精神癥狀的出現,因此BDNF合成障礙在一定程度上可以反映神經元功能障礙的嚴重程度[16]。

2.2中醫藥治療調節神經營養因子合成 張媛等[17]研究發現,經溫膽湯治療可以提升精神分裂大鼠海馬組織中CREB和TrKB的表達量,CREB作為神經保護調節因子,通過調控BDNF和NMDA受體相關促進神經元存活的基因,增加下游TrKB的磷酸化,從而激活重要細胞內信號級聯反應PI3K/Akt、PLC-γ和MAPK/ERK,以維持神經元細胞修復與再生,神經突觸生長以及保護樹突棘形態,增強突觸可塑性,從而改善神經分裂癥對學習記憶的影響。高源等[18]也發現溫膽湯治療可以通過調節BDNF、鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信號通路因子提升對皮層神經元、突觸發育和維持有重要作用的腦源性神經營養因子BDNF含量,同時調節對神經元軸突的生長有至關重要作用的蛋白激酶CaMKⅡ的表達,提高神經元的再生能力,從而達到提高精神分裂癥學習記憶認知功能。劉運琴等[19]研究發現淫羊藿苷可以通過促進BDNF/ERK/CREB信號通路的表達,促進神經營養因子BDNF及其上游轉錄因子CREB表達,同時可激活細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)引起CREB的磷酸化,調節精神分裂癥大鼠膽堿能系統來改善認知功能,下調腦組織中半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)表達,升高B淋巴細胞癌2/BCL2相關X蛋白(Bcl-2/Bax)比值來抑制神經元凋亡,改善精神分裂癥狀。

3 氧化應激反應機制

3.1精神分裂癥氧化應激反應 近年來人們對氧化應激(OS)在精神疾病中的意義給予了大量關注[20],當活性氮(RNS)和活性氧(ROS)的濃度超過生物的抗氧化潛能時,可導致細胞膜完整性受損、神經元功能障礙、DNA損傷、蛋白質和脂質氧化,從而導致各種神經退行性疾病和精神疾病的發生。絕大多數研究證實SZ患者的OS增加,并且OS的內在易感性可能是SZ的病理生理學基礎[21]。與SZ的神經發育假說一致,研究提出發育性神經毒性的起源是與OS相關,大腦發育階段的神經毒性可導致多種正常神經生理過程的失調,如神經發生、突觸傳遞、功能環路的建立等[22]。這些反應的效應在成年子代中延續,主要影響多巴胺能系統,而多巴胺能系統參與了SZ的病理過程。已發現OS是幾種炎癥通路的有效激活劑,導致神經炎癥的母體免疫反應可促進NMDA受體拮抗劑犬尿喹啉酸(KA)的過度產生,而KA可導致GABA能中間神經元NMDA功能低下,這一系列事件最終可導致谷氨酸能神經元去抑制,導致神經興奮性毒性而表現為SZ性癥狀[3]。 此外多巴胺代謝和自動氧化可導致腦內產生ROS,從而加重炎癥[23]。大腦中有多種天然存在的促氧化劑和抗氧化劑,如谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶。一些研究發現抗氧化劑如GSH水平的降低與精神疾病相關[24],所以提高抗氧化因子活性可能與減輕神經癥狀相關。

3.2中醫藥治療緩解氧化應激程度 劉運琴等[25]研究發現,中藥淫羊藿的有效活性成分之一淫羊藿苷,除了可以補腎助陽外,還具有改善精神分裂癥的功效,藥物干預后可以提高模型大鼠海馬組織線粒體膜電位和SOD活力,減少丙二醛(MDA)、白細胞介素(IL)-6、IL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)-α的生成,提高了腦組織抗氧化和抗炎能力,同時淫羊藿苷通過影響NRG1/ErbB4 信號通路,調節細胞間信號轉導、膠質細胞的分化與發育、神經遞質受體表達與神經傳遞等過程,來治療改善認知功能。郭育君等[26]研究發現,溫膽湯治療后精神分裂大鼠的抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)和SOD含量升高,腦組織自由基清除能力增強,同時腦組織中作用于神經系統細胞間通信和膜運輸的跨膜蛋白CASPR3表達程度降低,其能調節運動控制和學習能力,減弱循環白細胞的自噬過程,從而改善精神分裂癥大鼠的認知障礙。陳西[27]通過體外培養海馬原代細胞,用H2O2造成神經氧化應激損傷模型的實驗發現,通過芍藥苷干預后可減輕細胞損傷程度,提高細胞存活率,增加SOD和降低MDA水平起到保護作用。后期動物實驗驗證發現芍藥苷同樣可以降低血清中氧化應激因子水平,神經保護方面通過降低精神分裂癥小鼠前額葉皮質和海馬中BAX的表達,減少細胞凋亡,恢復小鼠海馬上皮質區域的星形膠質細胞數量,同時上調前額葉皮質中的TH水平來恢復小鼠的多巴胺傳遞功能。

4 神經炎癥反應機制

4.1精神分裂癥神經炎癥反應 大多數精神疾病如精神分裂癥的病因之一有炎癥因素。免疫系統參與許多中樞神經系統(CNS)過程,包括神經發育、突觸可塑性和神經電信號的傳導[28]。神經炎癥理論旨在解釋精神障礙的發病機制,炎癥相關條件下炎性標志物水平升高與認知能力下降之間有關聯,在生理條件下炎癥在認知調節中發揮作用[29]。小膠質細胞在大腦的免疫功能中發揮作用,在生理條件下調節腦源性認知功能,小膠質細胞的缺失或抑制對學習和記憶有負面影響[30],誘導產生促炎細胞因子,如IL-1β、IL-6和TNF-α[29]。IL-1、IL-6和TNF可能在維持突觸可塑性、神經發生以及學習、記憶和認知相關機制中發揮作用[14]。一般認知功能與血清IL-6、sTNF-R1和IL-1ra水平之間存在相關性[31],外周IL-1β mRNA水平升高與精神分裂癥患者的語言流利性障礙和腦容量減少相關[32]。同時IL-1、IL-6、TNF也與認知功能減退有關[33]。炎癥同樣可促進NMDAR拮抗劑KYNA的產生,引起谷氨酸失調。谷氨酸神經傳遞降低可能與精神分裂癥患者大腦中IL-10濃度水平相關的突觸囊泡運輸改變有關[29]。細胞因子和炎癥介質可以通過調節神經營養因子水平和激活信號通路間接影響與認知相關的生物學機制,表明影響神經炎癥過程可能是治療精神分裂癥患者認知障礙的有效治療策略。

4.2中醫藥治療減輕神經炎癥 陳溪等[34]在研究時也發現,淫羊藿苷可以改善cuprizone誘導精神分裂癥小鼠質胼胝體部位的髓鞘脫失,增加軸突髓鞘化的標志性蛋白髓磷脂堿性蛋白(MBP)的表達,同時能使胼胝體部位小膠質細胞和星形膠質細胞數量正常化,抑制炎性細胞活化,表明淫羊藿苷可能通過抗神經炎性反應作用來緩解精神分裂癥狀。馬俊[35]在研究中同樣發現,愈癲湯治療可以降低精神分裂癥大鼠炎癥因子IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α的表達,并提出可能通過影響與多種炎癥反應相關的PI3K/Akt通路,降低神經細胞激活反應產生的炎癥因子,減輕中樞神經炎性反應。孟祥杰等[36]通過實驗發現,柴胡龍骨牡蠣湯可以調節精神分裂大鼠免疫系統,使IgG和IgM含量降低,不僅可以減少炎癥相關因子IL-2、IL-6、干擾素(IFN)-γ和TNF-α表達,還能改善氧化應激情況提升SOD降低NO和MDA水平,從而增強精神分裂大鼠的免疫功能。

5 微生物-腸-腦軸機制

5.1精神分裂癥腸道菌群紊亂 微生物組在所有身體系統的發育和編程中起著關鍵作用[37-38]。盡管我們的親本基因組在宿主生命周期中是一致的,但微生物群是動態的、多樣化的,并且能夠接受外部輸入的影響,突出了其作為臨床/治療干預的靶點能力[39-40]。腸道微生物組在一些生理過程中起著重要作用,如維持體內平衡,調節免疫系統,中樞神經系統(CNS)和腸神經系統(ENS)[41-42]。同時微生物群在中樞神經炎癥、神經發育、調節情緒和行為中起著關鍵作用[43]。胃腸道(GI)和大腦之間復雜的生化信號[稱為腸-腦軸(GBA)]是由CNS、ENS和胃腸道微生物群介導的。最近關于GBA的研究表明,腸道微生物群通過神經、免疫、體液和內分泌系統參與大腦和胃腸道微生物群之間的雙向調節作用[44]。大腦和腸道內的微生物可以利用神經遞質(如多巴胺、GABA、5-HT)、神經肽、激素[如下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素]和短鏈脂肪酸(SCFAs)進行相互溝通[45-46]。此外腸道菌群對神經遞質(如血清素)分泌的調節也有影響,有報道稱幾種神經遞質,包括乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT是由不同種類的細菌參與合成的[47]。微生物群衍生的代謝物包括維生素、神經活性代謝物可介導MGBA的雙向相互作用,從而調節宿主的神經生理和免疫[48]。因此腸道細菌種類可以通過多種機制與CNS相互作用,改變微生物群[49]、刺激免疫系統[50]、調節神經通路[51]和色氨酸代謝通路[52-53]以及微生物代謝產物[54],同時可通過參與合成或模擬不同的神經活性化合物來影響CNS[55]。

5.2中醫藥治療調節腸道菌群 計亞東等[56]基于微生物-腸-腦軸理論,認為益智寧神溫膽湯治療精神分裂的機制可能是通過調控腸道微生物生態平衡來影響中樞神經系統,以達到干預治療的目的。李自輝等[57]通過實驗發現,柴胡龍骨牡蠣湯可以通過改善腸道菌群數量以及多樣性,對精神分裂癥大鼠的5種差異菌門(上調擬桿菌門、酸桿菌門、變形菌門和TM7菌門,下調厚壁菌門)與20種差異菌屬的分布結構產生回調作用,增加有益菌屬來提高免疫功能,同時在一定程度上減少內毒素的含量,調節患者異常菌群代謝,從而緩解精神分裂患者不良情緒與精神壓力,恢復大腦正常發育與功能。馬超等[58]同樣也通過實驗發現了中藥石珍安神湯可以調節精神分裂小鼠的腸道菌群豐富度指數和多樣性指數,對模型小鼠的β-變形菌綱、伯克菌目、擬桿菌科、產堿桿菌科、毛螺菌屬-NK4A136等差異菌分布結構產生調節作用,在增加有益菌屬數量同時,又可降低變形桿菌等有害菌屬的大量繁殖,說明中藥復方可以通過調節腸道菌群來改善精神分裂癥狀。

6 小 結

精神分裂癥臨床病因復雜,癥狀常常存在反復發作情況,導致患者社會功能受到嚴重影響。目前SCZ的西藥治療效果幾乎只針對精神病陽性癥狀,對陰性癥狀和認知障礙的作用有限[59],同時存在許多不良反應,藥物治療耐藥的患者比例高達30%[60]。精神分裂癥相當于中醫的癲狂病。癲狂病常具有隱匿性,一旦發病往往由于多因素交織,且長時間受累所致,故對于神志疾病而言,單一療法難于奏效,長需要“雜合以治”,誠如《素問·異法方宜論》所云“雜合以治,各的其所宜”。中醫治療神志病基于陰陽五行和形神一元整體觀念、五臟主五神為中心思想,個體化辨證論治[61-62],通過將中藥合理配伍形成復方來調節人體陰陽平衡,恢復五臟神功能,從而達到治療緩解精神癥狀的目的,同時中藥復方具有成分復雜,可以多途徑、多靶點聯合治療的優勢,臨床上適用性廣,安全性高,療效受到認可。通過實驗研究挖掘治療精神分裂癥中藥及方劑的作用機制,發現其現代生物學作用標志物,如炎癥因子、氧化應激因子、腸道菌群微生物,以及了解中藥作用于神經系統的影響方式,如調節神經遞質傳遞、改善神經營養因子合成分泌,可以更好地指導臨床用藥方向,針對性靶向性治療,擴大臨床適應證范圍,對于精神疾病合并軀體疾病的患者聯合治療更有幫助,也可以為今后精神分裂癥中醫藥治療的研究方向提供參考。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。