趙國屏與合成生物學的故事

張曉熙 肇暉

20歲插隊，30歲上大學，35歲赴美留學，42歲博士研究生畢業，44歲回國，46歲任職中國科學院，57歲當選院士。趙國屏院士的人生經歷可謂傳奇，每一步都充滿了挑戰與奮斗，但對他自己來說，其實也頗為簡單，“一切都起源于初中時讀了《科學畫報》上講DNA雙螺旋模型奠定遺傳的分子基礎和電子顯微鏡揭示了亞細胞結構的文章，從而下決心一輩子要搞生物學。此后的一切，只是不論遇到什么環境的變化，我都堅守了這一心儀的‘使命，以實踐我在中學讀書時所確立的為中國人民幸福服務的‘初心罷了！”

趙國屏院士與合成生物學的故事也與他一生不變的“初心和使命”密切相關。如同他在初中時就被生命的分子機制所吸引以及50歲時義無反顧地接受中國科學院的重托，與李載平、裴鋼院士一起領銜人類基因組研究一樣，2007年，他參加中國科學院規劃2050年重大交叉前沿科技領域發展路線圖的工作，在負責“生命起源、進化和人造生命”部分的研討過程中，逐步感受到生命科學和生物技術領域又一個新的革命正在來臨。因此，他除了推動組織國內外相關科學家的系列研討，還帶領團隊于2008年申請獲批成立了中國科學院的“合成生物學重點實驗室”。此后經10年探索，終于在一個分子微生物學實驗室的基礎上，建立起工程化的研究體系，在“建物致知”和“建物致用”兩個賦能方向上都取得了重要的科學突破，并取得了使能技術的顛覆性創新成果。2018年以后，他又直面中國生物醫藥產業創新發展的核心難點，致力于將科研成果經轉化型研究轉化為產品，再推動監管科學創新，為合成生物學成果的“產業轉化”保駕護航。他的奮斗歷程和卓越成果，既在科學發展戰略趨勢的研判中，展現了中國科學家的全球前瞻視野；又在科學創新道路的探索中，體現了中國科學家勇擔重任、踏實認真、鍥而不舍的傳統精神。

“合成生物學的內核就是‘會聚，是工程科學、系統科學、計量科學以及合成科學等與生命科學的會聚。而其研究任務，主要就是兩個方面：一是工程化生命的合成，即賦能生命科學研究，形成‘建物致知的新策略；二是生命過程的工程化，即賦能生物工程和代謝工程，強化‘建物致用的可預見性，實現高效設計與精準調控。”趙國屏院士這樣界定合成生物學當前的使命。

21世紀初，工程科學進入生命科學領域，帶來了兩個重要的轉變。首先是對生命體系的認識，即用工程的視角來看待生命體系，將其視為由元件組成的線路在底盤上“自下而上”進行裝配的結果；其次是引入了工程科學的研究范式，即設計-構建-測試-學習（D-B-T-S）反復迭代的研究方式。今天所說的“合成生物學”就是在2000年，美國化學家Eric Kool在基因組學和系統生物學基礎上，受工程科學家成功利用生物元件構建邏輯門線路的啟發，引入工程科學基本理念而重新定義的。

早在2005年，天津大學、北京大學等一批中國高校學生就參與了由麻省理工學院（MIT）一批工程學家與生物學家們共同發起的“國際遺傳工程機器設計競賽（iGEM）”。此后，除了前面提到的中國科學院組織的“50年科技發展路線圖”之外，2008年的香山會議和東方論壇也在中國科技界引起了重要反響。但中國科學家對于本世紀初在工程科學基礎上重新界定的“合成生物學”從定義到內涵以及任務與支撐體系的全面理解，是在此后一面積極參與國際合作，與德、英、美等國家的科研機構和科學家進行深入的交流，另一方面在科技部的支持下，全國一盤棋，系列開展重點專項的研究，經過近20年的實踐探索，逐步升華凝練而成的。其中，2008年，趙國屏院士組建的中國科學院合成生物學重點實驗室的成立，標志著我國在該領域的研究進入了“成建制研究”的新階段，其經驗教訓尤其值得總結。

這個實驗室，經最初10年的探索與沉淀，產出了4大研究成果：“一是覃重軍研究組將釀酒酵母的16條染色體合并為1條，為真核生物起源提供了‘建物致知的范例；二是楊琛研究組利用代謝組和代謝流技術，在藍細菌中發現了與人類尿素循環類似但結構功能有明顯差別的新代謝途徑，為植物氮代謝平衡機制提供了新的見解；三是在天然化合物合成方面取得了顯著進展，如甜菊糖苷和稀有人參皂苷的細胞工廠合成等，為生物醫藥研發探索了‘建物致用的新方向；四是在關鍵技術的顛覆性突破方面取得了重要成果，在率先發現了Cas12a順式識別反式切割功能基礎上，成功開發了HOLMES核酸檢測技術，與張鋒等人開發的SHERLOOK共同成為CRISPR-Dx的底層專利。” 趙國屏院士介紹說。

趙國屏院士表示，在過去20多年中，合成生物學雖然在元件工程、線路工程、代謝工程、基因組工程和細胞工程這5大領域都取得了很大的進展，但是仍面臨多重挑戰，需要從設計、構建到測試、學習各方面，推進合成生物學基礎研究。在技術層面，也需不斷創新和突破，形成更高效、更穩定的工具包。

“核心挑戰是解決設計層面的問題。我們正致力于發展‘定量合成生物學探索生命過程‘功能涌現的規律。”趙國屏院士進一步指出，生命體系跨層次功能涌現是在生物體從單細胞到多細胞個體的生長、分化、發育過程中完成的，其生物學規律是自然界用了30多億年的時程，在無以計數的生命單元，從分子、細胞到個體與群體的“進化”（包括中性進化和自然選擇），用我們尚未讀懂的“遺傳語言”編碼在基因組中的。而我們現在正在嘗試用合成“工程化的生命”去探知其中的物理學和化學的規律，而只有認識了這些規律，“理性”的“從頭設計”才真正有了預測性的基礎。

在談及是否所有化合物都可以通過生物合成的方法制造時，趙國屏院士坦言，理論上雖然可行，但實際操作中不僅困難重重，而且并非一定必要。今天的合成生物制造，多數尚處于對自然界過程的模擬或改進以提高效率，離達到從頭設計的層次，尚有很長的一段路要走。當然，合成化合物分子比合成生命還是要簡單不少。相信如果有效綜合合成生物學的高通量“構建”并產生高質量“大數據”的能力，結合人工智能大模型的“學習”，在這方面出現突破，應該是指日可待的。正因為如此，盡管合成生物學已經取得了令人矚目的成就，但它的應用和“賦能”潛力遠遠未被完全挖掘。隨著技術的不斷進步和研究的深入，合成生物學將繼續引領生命科學和生物技術領域的發展，為人類帶來更多的驚喜和可能性。

“植物天然化合物的人工細胞工廠合成，有可能為中國藥物創新提供一個前所未有的平臺和機遇，無論對于西藥的新藥研發還是中藥現代化都具有很強的‘賦能潛力。”趙國屏院士接著又補充說，“關鍵是如何做好從單體到成藥的‘創新全鏈條和‘轉化全鏈條的布局，并持之以恒地付諸實踐。”

植物天然化合物，既是西藥中化學藥物前體的重要來源，又日益被認識到是中藥發揮作用的物質基礎。雖然兩者對天然化合物的利用方式差別甚大，但是獲取一定量的、各種類型的、高純度的天然化合物單體，對其進行結構鑒定和功能分析，這對于兩者的研發，都具有重要的意義。這也就是為什么專門從事這一工作的植物化學家的工作一直備受關注的原因。當然，基于植物天然化合物種類繁雜，含量一般較低，所以植化工作的效率也比較低，往往需要有機合成的配合，有時也可以獲得微生物或酶轉化的協助——這在一定意義上，也可以理解為中藥制備過程中一類特殊的“炮制”。

以人參皂苷為例，紅參（特別是高麗紅參）中具有特定功能的稀有人參皂苷的含量遠高于作為原料的白參，原因是在其特定的蒸煮和存放過程中，不僅環境pH改變會導致S型轉變為R型，微生物“發酵”也可能發揮了重要作用。甚至在服用人參后，人參皂苷進入腸道，富含糖基的主部分會被某些腸道菌中的糖基水解酶逐一分解，轉變為含少量特殊糖基的稀有人參皂苷。譬如稀有人參皂苷CK在人參中的含量低到幾乎不能被檢測到，但在經過腸道菌的作用后，往往就可以在血清中檢測到，發揮其特有的生物作用。事實上，多年以前，復旦大學藥學院的科學家們就成功地利用微生物糖基水解酶，將人參中大量的人參皂苷加工成了人參皂苷CK，并制成藥物供臨床試驗了。

趙國屏院士領導的合成生物學重點實驗室則是通過構建包含了人參皂苷四環三萜母核全合成途徑模塊的酵母細胞工廠；以此為底盤，只要加入不同的糖基轉移酶元件，就可以合成出包括CK在內的各種人參皂苷單體。而且，通過工程化的迭代優化，其產量一般都可以達到每升克級水平以上。這樣的單體原料，既可供開展成藥研究之用，也為進一步規模化生產奠定了基礎。

就是在這一階段中，趙國屏院士的團隊開始與藥物研發的團隊和藥物生產的企業接觸。他們認識到，將天然化合物作為西藥研發，除了化學修飾之外，藥學家們還接受了中藥“配伍”“藥對”的理念，大量采用復方制劑，以提高藥效，降低毒性；而在中藥成藥的研發中，純化的單體在藥效機制研究和質量控制中也都發揮著重要的作用。不僅如此，天然化合物單體功能（包括毒性）的研究，也正在成為保健品、藥食同源產品、特醫食品及食品添加劑的重要基礎。

另一方面，天然化合物單體提供的途徑和制備方法，也是隨應用場景的不同而可以各自發揮其特色作用的。而利用單體開展功能研究和工藝研究所獲得的知識或技術，也可以為其他途徑或制備方法提供借鑒。

目前，我們雖然看到了天然化合物單體在藥物開發和成藥研究過程中能夠發揮的重要功能，以及其可能發揮作用的寬廣的應用場景，但是，利用合成生物學技術（即人工細胞工廠）生產的天然化合物單體能否進入市場，還要得到監管部門的批準，這又是一個全新的領域。趙國屏院士團隊又對此開展了一年多的研究，提出了兩個層次的問題及相應的實操原則。首先，全社會必須認識到合成生物學的發展，離不開基因（含基因信息）、基因技術（特別是轉基因技術），而這兩點正是目前對“生物安全”思考的核心內容之一。如果對此沒有一整套從自然科學到社會科學的系統科學的考量和認識，那么無論因疏于監管造成安全/安保問題，還是因監管不合理造成利用不順暢，都會成為合成生物學發展的人為障礙。當前，在實操方面，有必要在“轉基因安全性”審批程序方面，有所突破；在“基因細胞治療”領域，加強監管科學研究，在監管范圍、檢測標準和“研究者發起臨床研究”規范的方面，有所創新。其次，無論作為藥物還是食物，國家監管的核心點是其安全性以及保證安全與效果的穩定性。對此，采用合成生物學技術生產的與此相關的不同產品，與現有監管政策標準之間的關系，可以一般性地分為兩類：一類如化學藥、蛋白質藥物、抗體藥等“純化”產品，一般通過與現有監管政策有效銜接基本能滿足監管要求；另一類如中藥、新食品、保健品等“不純”產品，應結合對新產品優勢（如大量“雜質”是營養物質）和風險特征（在合成生物制造中出現的未知化合物）的評估，對監管政策和標準加以調整或補充。

趙國屏院士說，“這就是我所謂的從單體到成藥的‘創新全鏈條和‘轉化全鏈條的布局。這是我在一開始從事合成生物學研究時所沒有預料到的工作，更不理解其緊迫性和難度。但是，隨著國內外科技和經濟形勢的迅猛發展，我們已經無法回避這些問題，而且必須盡快前進。也就是說，我們在合成生物學賦能生物制造方面，已經經歷了‘不忘初心、砥礪前行的初創階段，現在真正到了‘不忘初心、只爭朝夕的攻堅階段了。”

“無論是做科學還是做產業都是做人。既要有‘當仁不讓、鍥而不舍、服務人民的勇擔重任的初心，又要有‘認真學習、刻苦鉆研、精益求精的腳踏實地的科學精神”，這是趙國屏院士對自己人生追求的詮釋。

自從初中時立下了“一輩子搞生物”的夢想之后，趙國屏在實現夢想的前期，用25年的時間，上了3所大學。在“農村大學”的學習經歷中，趙國屏院士學到的最重要的一課就是做一個負責任的人，對自己、對社會、對科學都要負責任。復旦大學的經歷除了給與他生命科學的“基礎教育”，還培養了他兼顧學習與工作的能力，獲得了基礎的科研訓練。在美國普度大學，歷經9年，他在真正意義上獨立完成了一個科研項目選題、立題、解題、結題的研究生訓練。之后，“四十而不惑”的他，下決心回到祖國，乘中國改革開放的機遇，牢記使命，有一分熱，發一分光，堅持獨立思考，不盲目跟隨別人的老路，而是根據實驗室的實際情況以及中國發展的實際需求來選題和開展工作。

如今，已過古稀之年的趙國屏院士仍然感覺對科學的追求就是他對生活的熱愛。他表示，所謂的“胸懷大志”不僅僅是一個理想，更是一種對世界的理解和追求，這既包括“放眼世界”的世界觀，也包括“陽光人生”的人生觀，但最重要的是永遠的“改造自己”，因為這是實現志向的必經之路。有了理想之后，我們還必須“勇擔重任”。當然，態度是“當仁不讓”，勇于接受國家需要的艱難的任務，而因為難，更需要“鍥而不舍”，砥礪前行。當然，成功是需要本領的。因此，必須“認真學習”，學習新知識新技術，提升自己的能力和素質，以完成任務。

“此外，在思考問題時，我們需要有‘仰望星空的視野，既‘博聞又‘慎思，融通運用‘形式邏輯和‘辯證邏輯兩種思維方式，達到‘創新的目的。”趙國屏院士補充道。“最后，還需要‘腳踏實地地真研究問題。既要‘刻苦鉆研把事情做深，又要‘精益求精把事情做好。最終的目的，還是‘服務人民這句老話，這個初心。”

在總結自己的心路歷程時，趙國屏院士感慨萬千。他深知自己能夠取得今天的成就，離不開自己的不懈努力和正確的人生態度。同時，他也感謝那些曾經幫助過他的人和那些與他共同奮斗的同行們，正是有了大家的支持與鼓勵，才使得他能夠在科學研究的道路上越走越遠。

趙國屏，分子微生物學家，中國科學院院士，發展中國家科學院院士，美國微生物科學院院士。現任復旦大學生命科學學院微生物學和免疫學系主任，中科院上海營養與健康研究所生物醫學大數據中心首席科學家，中科院深圳先進技術研究院合成生物學研究所首席科學家，中科院分子植物科學卓越創新中心合成生物學重點實驗室專家委員會主任，山東大學公共衛生學院健康醫療大數據研究院/國家健康醫療大數據研究院首席科學家。

研究領域涉及微生物基因組學、系統與合成生物學以及生物信息學等方面。曾參與啟動中國人類基因組計劃及相關生命“組學”研究，克隆若干遺傳病致病基因；主持若干重要微生物的基因組、功能基因組、比較和進化基因組研究，解析SARS冠狀病毒分子進化機制。在細菌蛋白質乙酰化組和腸道微生物組等領域作出若干開創性工作。組建并領導中科院合成生物學重點實驗室，在酵母染色體重構、代謝組與代謝流量組研究、天然化合物細胞工廠制造、基因編輯技術研發等方向上，實現重要突破。近年來，參與組建并領導中國科學院上海生命科學研究院（現營養與健康研究所）生物醫學大數據中心，為建設國家生物醫學大數據綜合性服務平臺做好生物醫學大數據的基礎性工作。